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04 10 16 11h 12h chimiet suite r deprez 4 3.pdf


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2016-2017

Structure des médicaments, ADME et biodisponibilité

Exemple : Métabolisme du Clopidogrel
C'est un anti-aggrégant plaquettaire. La première étape au niveau du foie c'est une étape d’hydrolyse de l'ester. On
va transformer l'ester en acide carboxylique , et cela va donner des métabolites inactifs. Le reste va être métabolisé
par le cytochrome 2C19. On va avoir production d'un groupement CO puis ouverture du groupement thiophène
afin de faire apparaître un groupement thiol réactif. C'est ce métabolite qui est responsable de l'activité du
clopidogrel. On va faire une liaison covalente avec le récepteur sur les plaquettes c'est ce qui permet son
activité.Chez les métaboliseurs lents le Plavix va présenter un risque : on va avoir une chute de l'efficacité de
l'anti-aggrégant. Mise en garde en 2010 par les autorités de santé.

III)

Substrats, Inhibiteurs, Inducteurs

Substrat : Molécule qui va être prise en charge par un cytochrome, métabolisé par le cytochrome.
Inhibiteur : Molécule qui inhibe les cytochromes donc bloque les métabolismes d'autres PA. Les médicaments
peuvent être des inhibiteurs de cytochromes.
Le fait de bloquer les cytochromes cela va donc prolonger l'action de certains principes actifs ou diminuer la bio
transformation de pro-drogues en PA.
Cimetidine inhibiteur de : CYP 1A2, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4
Ritonavir, Ketoconazole : CYP3A4

Inducteurs : Ils n'agissent pas sur les cytochromes.
Un PA, un composé peut être substrat et inhibiteur et inducteur à la fois.

IV)

Propriétés des substrats du CYP 450

Le principe des cytochromes est de prendre un PA et de le rendre un tout petit peu plus hydrophile.
Plus une molécule est lipophile, plus elle va être prise en charge par le cytochrome.

En abscisse : log D
En ordonnée : produits concernés
On observe que les molécules instables sont celles avec une lipophilie élevée. Si on a des log de D petits c'est
relativement stable.
Quand on développe un PA, il faut qu'il ne soit pas tout de suite métabolisé. On va donc être amené à réduire le
métabolisme. Pour cela, on peut protéger les positions sur la structure qui sont ionisées avec des fluors par
exemple. On va également pouvoir ajouter des fonctions polaires.

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