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06 10 16.10h15 11h15.ChimieT Chavatte B8 B35 .pdf



Nom original: 06-10-16.10h15-11h15.ChimieT-Chavatte-B8-B35.pdf
Auteur: Essia Joyez

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2016-2017

Relation structure et activité quantitative
Relation structure et activité quantitative

– UE II: Chimie thérapeutique–
QSAR
Le diapo est sur moodle.
Semaine : n°5 (du 03/10/16 au
07/10/16)
Date : 06/10/16

Heure : de 10h15 à
11h15

Binôme : n°8

Correcteur : n° 35

Remarques du professeur X

PLAN DU COURS

I)

Introduction.

II)

Paramètres.

A)

Paramètres électriques.

B)

Paramètres stériques.

C)

Paramètres de lipophilie.

III)

QSAR 3D.

IV)

Exemple.

Professeur : Pr. Chavatte

A)

Sélection des ligands.

B)

Création des ligands.

C)

Étude de CoMFA.

D)

Obtention du modèle.

E)

Validation du modèle.

F)

Expression graphique.

G)

Conception de nouvelles molécules.

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I)

Relation structure et activité quantitative

Introduction.

C'est l'étude des relations quantitatives entre la structure d'une molécule et son activité biologique.
C'est ce qu'on appelle le QSar. C'est l'acronyme de « quantitative structure-activity relationship ».
Ce qui a motivé ces relations, c'est le besoin chez l'Homme de prédire de l'avenir. Les chimistes vont essayer de la
même manière de prédire l'activité de leur molécule donc avant de les synthétiser. C'est de la prédiction d'activité
des molécules.
Alors pour cela, ça repose sur un principe : on va essayer d'établir des corrélations entre les paramètres
structuraux d'une molécule et son activité biologique. Ça c'est fait progressivement dans le temps et le QSAR
moderne a vu le jour dans les années 60 avec Hansch et Fujita. Ce sont les premières personnes qui ont posé les
bases du QSAR moderne.
On va avoir une série chimique donnée : série de molécule avec un même scaffold (= structure de base qui ne
variera pas). On va le substituer par différents substituants. On va synthétiser quelques molécules dans cette série
chimique et à partir de là, on va évaluer les molécules par des tests pharmacologiques (évaluation biologique).
À partir de là, pour une activité chimique donnée et une activité biologique définie, on va établir une équation de
corrélation : on va exprimer l'activité en fonction de la structure. Activité = f(structure).
L'activité biologique se mesure par un tas de grandeurs pharmacologiques.
Par contre, comment va-t-on exprimer une structure chimique ?
On va pouvoir la définir en une grandeur mathématique pour faire une corrélation. On va mesurer différents
paramètres :


paramètres électroniques qui vont définir l'environnement électrique, électrostatique de la molécule,



paramètres stériques pour exprimer l'encombrement de la molécule,



paramètres de lipophilie qui vont permettre d'exprimer la possibilité de la molécule à être soluble dans
l'eau ou dans les graisses.

On aura donc des activités biologiques et des propriétés physico-chimiques.
C'est donc une expression mathématique qui est une régression linéaire multiple.
Le QSAR est l'expression de l'activité en fonction de la structure de la molécule.
Le but du QSAR est de prédire l'activité de nouvelles molécules. L'intérêt est d'optimiser la structure, de
pouvoir prédire l'activité d'une molécule et la modifier de façon à ce qu'elle soit beaucoup plus active. C'est un
gain de temps donc d'argent et ça permet de diminuer le nombre de molécules à synthétiser.

II)

Paramètres.

→ Quels sont les paramètres structuraux qui vont influer sur l'activité biologique d'une molécule ?
On a des paramètres électroniques. L'influence électronique est très importante.

A)

Les paramètres électroniques.

On a ce qu'on appelle les constantes de Hammett.
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Relation structure et activité quantitative

Ces constantes permettent de mesurer le pouvoir électro-acttracteur ou électro-donneur d'un substituant.
Elles mesurent donc les effets électroniques globaux.
→ Comment ont-ils été déterminés ?
Hammett s'est intéressé à la constante de dissociation de 2 acides benzoïques (phényl + fonction acide
carboxylique) :


l'un était substitué,



l'autre ne l'était pas.

On va substituer l'acide benzoïque et on va s’intéresser à sa constante de dissociation de l'acide benzoïque
substituer par un substituant X.
Selon la nature du substituant, l'équilibre va être déplacé :


vers la droite lorsqu’on est électro-attracteur,



vers la gauche lorsqu'on est électro-donneur.

Donc la constante de dissociation de l'acide benzoïque va dépendre de la différence des constantes de dissociation
de l'acide benzoïque et de l'acide benzoïque substitué. Cette différence est liée au pouvoir électronique global
du substituant X (donneur ou attracteur). C'est ainsi qu'on calcule le σ de Hammett, qui correspond à la
soustraction du pKa de l'acide benzoïque substitué à celui du pKa de l'acide benzoïque non substitué.

Pka= - log Ka. Si on fait la différence des pKa, c'est le rapport de 2 log : donc c'est le log de la constante de
dissociation de l'acide benzoïque substitué sur la constante de dissociation de l'acide benzoïque non
substitué.
La valeur de σ est la constante de Hammett pour le substituant X. On mesure le pouvoir électro-donneur ou
électro-attracteur du le substituant X. On a une grandeur mathématique.
C'est ainsi qu'on a des tables avec le σ en fonction des groupements.
σm : on substitue en méta. Ou bien, l'acide benzoïque peut être substitué en para : valeur de σp.

On voit ici que les valeurs de σ sont négatives lorsqu'on a un groupement électro-donneur (bleu dans le
tableau). Donc on mesure le pouvoir électro-donneur.
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Relation structure et activité quantitative

Pour les groupements électro-attracteurs, σ est positif. Le groupement le plus électro-attracteur, c'est le
groupement NO2.
Selon la nature du substituant, on peut mesurer le pouvoir électro-attracteur ou le pouvoir électro-donneur.
On passe d'une structure chimique 2D en une valeur chiffrée qu'on peut intégrer dans une équation de corrélation.
Exemple : c'est une équation de corrélation qui exprime l'activité insecticide des dérivés du
diéthylphénylphosphate (premiers travaux de Hansch).

On va substituer le phényle par un substituant X. Donc on a ce type d'équation où log(1/C) est l'activité.

On exprime σ entre 2 et – 2.
Pour avoir l'activité insecticide maximale, il faut que le σ soit le plus élevé possible dans l'équation de
corrélation.
Si on repasse dans la table précédente, la valeur la plus élevée pour un σ est 0,71 . Si on remet cette valeur dans
l'équation, on aura une activité biologique maximale lorsqu'on a aura substituer le phényle par un
groupement nitro.
On a d'autres paramètres électroniques. Il y a des tas de paramètres qui peuvent intégrer dans ce type d'équation.
De la même manière, on a déterminé les paramètres stériques c’est-à-dire l'influence de l'encombrement stérique
d'un substituant.

B)

Les paramètres stériques.

On parle de constante stérique de Taft.
Taft va travailler sur la constante d'hydrolyse d'un ester de l'acide acétique CH2-CH3-COOR.
Si on substitue cet ester par un substituant X (X-CH2-COOR), la différence des constantes d'hydrolyse entre
l'ester acétique et l'ester acétique substitué est due uniquement à l'influence du volume du substituant X.
La constante de Taft se traduit par :

On a une attaque nucléophile de l'eau sur le carbonyle. Plus le substituant R est volumineux, plus l'eau va avoir du
mal à accéder au carbonyle. On peut déterminer le volume d'un substituant de cette manière.
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Relation structure et activité quantitative

Il a donc fait une table.

/!\ Si on ramifie, c'est encore plus volumineux (isobutyl, tertiobutyl).
On peut alors mesurer la taille d'un substituant (valeur mathématique).
Exemple de l'activité insecticide d'organo-phosphorés.

L'équation a la même forme que pour celle de Hammett.
L'activité sera maximale pour un substituant petit. Il vaut mieux ne pas substituer ce type de molécule.

On sait déterminer des paramètres électroniques et des paramètres stériques.

C)

Les paramètres de lipophilie.

C'est ce qu'on appelle l'approche de Hansch.
Il postule sur le fait que pour avoir une activité biologique, il faut que la molécule soit suffisamment
hydrophile pour passer dans les liquides biologiques et suffisamment lipophile pour passer les membranes.
Nécessité d'un équilibre qu'on appelle la balance lipophile – hydrophile. Pour cela, on calcule le coefficient de
partage ou coefficient de partition P.
On prend une ampoule à décanter dans laquelle on met une certaine quantité d'eau et la même quantité de noctanol.
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Relation structure et activité quantitative

On met la prise d'essai de la molécule et on secoue.
On dose la molécule dans l'eau et dans l'octanol.
On fait le rapport de la concentration de la molécule dans l'octanol sur la concentration de la molécule dans
l'eau. ( P= Coctanol/Ceau)
Ex : on teste l'activité narcotique des alcools chez le lapin
Plus l'alcool est lipophile c’est-à-dire plus il passe la BHE, plus on aura une activité au niveau du cerveau.
Pour ça, on a une forme qui s'appelle le QSAR linéaire de Hansch en fonction du log du coefficient de partition.
C'est exprimé par cette équation :

Et de ce fait, on obtient une courbe linéaire de ce type :

Quelque part, c'est pas logique car, on peut avoir des choses très lipophile mais l'activité ne sera pas totalement
linéaire.
Donc Hansch a revu son modèle : on ne peut pas avoir une activité à l'infini.
On est donc passé à un QSAR parabolique où l'équation est :

Au début, on a molécule qui est négative donc elle est hydrophile. Elle est trop hydrophile pour passer la BHE
donc l'activité est faible.
Si on augmente la lipophilie de la molécule, à un moment donné, on va atteindre 1,98 (résolution de l 'équation, la
dérivée va s'annuler et on aura le maximum de la parabole donc le maximum de l'activité).
Pour qu'une molécule passe la BHE, il faut qu'elle soit aux alentours de 2. C'est la lipophilie idéale pour
passer la BHE.
Avant, c'est trop hydrophile et après, c'est trop lipophile pour avoir une activité biologique (et on voit l'activité
diminuée).
Le QSAR linéaire n'est valable que pour la première partie de la parabole.
À partir de là, on peut déterminer le Π de Hansch.
On va mesurer le coefficient de partage d'une molécule RX et le coefficient de partage d'une molécule non
substituée par X.
On détermine ainsi Π de X qui est la constante hydrophobe de substitution par X. C'est l'influence lipophile ou
hydrophile d'un substituant. On mesure le pouvoir lipophile ou hydrophile d'un substituant.

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Relation structure et activité quantitative

Hydrophile : alcool et amine primaires.

Une molécule trop lipophile va être substituée par un hydrophile : on va mettre un ou deux OH pour diminuer la
lipophilie.
Au contraire, si je veux une molécule qui passe la BHE et que ma molécule est trop hydrophile j'ajoute par
exemple un Cl ou un CH3pour augmenter la lipophilie. On essaye d'avoir un logP environ égal à 2.
Par ces grandeurs, on peut ajuster l'optimisation des structures.
On peut mesurer l'influence électronique d'un substituant d'une molécule, son influence stérique et sa
lipophilie. On maîtrise les 3 paramètres essentiels pour avoir une activité biologique.
Ensuite, on les assemble pour faire de l'optimisation.
Si on résume, un processus biologique se définit par une équation de cette forme :

On décrit complètement un processus biologique par ce type d'équation. On assemble la lipophilie, l'électronique
et l'encombrement.
Exemple de l'activité anti-dopaminergique D2 de dérivés de salicylamide.

On a le scaffold, on le substitue par des substituants X. Ils en ont synthétisé 12 pour essayer de déterminer
l'équation.

A partir de là, on détermine l'équation qui est de la forme :
L'équation est associée à des paramètres statistiques (r², ecart type, fisher) qui écartent la relation due au hasard.
À partir de là, il faut optimiser c’est-à-dire trouver quel sera le Π² max pour X, ça revient à résoudre le premier
terme de l'équation pour trouver le Π max. On résout avec la dérivée pour trouver le maximum, là où la dérivée
s'annule.
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Relation structure et activité quantitative

Dans la liste, on regarde quels sont les substituants dont le Π s'approche de la valeur trouvée.
Ensuite, pour σm, on prend une valeur de σ négatif. Il n'y a pas d'influence du stérisme dans cette équation.
À partir de là, on va trouver le meilleur substituant.

III)

QSAR 3D.

Avant, on était en 2D avec des équations simples de la forme ax²+bx+c. Là, on passe en 3D.
On utilise, par exemple, la méthode CoMFA (=Comparative Molecular Field Analysis). Ça marche selon le
principe de Cramer.
Lorsqu'une propriété biologique ou physico-chimique ne fait pas intervenir de réactions covalentes (c'est le cas
d'interactions moléculaires ligand-cible), les raisons pour lesquelles les propriétés varient peuvent être représentées
par des variations des champs énergétiques stériques, électrostatique et lipophile associé au milieu.
On fait une boîte virtuelle dans laquelle on met la
molécule. On va diviser la boîte en points de ce cube.

En

En chaque point (centaines, milliers de points), on va
déplacer un atome sonde c’est-à-dire un atome en
général de carbone hybridé sp3 avec une charge +1.
Ce carbone a un volume et une charge electrostatique.
En chaque point, on va déplacer cet atome sonde et en
chaque point, on va mesurer l'énergie de
l'interaction stérique ( calcul du potentiel de
Lennard Jones) et le potentiel de Coulomb c’est-àdire l'interaction électrostatique.
On décrit complètement le cube.
À chaque fois, on rentre la valeur dans un champ. On va décrire complètement la molécule.
Lorsque le carbone est au contact d'un autre atome, il y aura un flash stérique, la valeur va augmenter et on pourra
décrire le système ainsi par des millions de points. Ca permet de décrire la molécule en 3D dans sa boite.
On va ensuite faire une table. On rentre les
activités biologiques. S001 correspond à
l'encombrement stérique du point 1, S002, celui
du 2e point …
On fait la même chose pour les champs électrostatique (E).
On obtient une équation de cette forme :

On fait une régression linéaire classique. On utilise alors des outils statistiques tel que la validation croisée. La
validation croisée permet de diminuer la probabilité d'une corrélation au hasard et d’augmenter la valeur
prédictive.
Le bootstrapping permet de déterminer l'intervalle de confiance et à partir de là, on obtient une image avec une
interprétation graphique où les zones vertes correspondent à un encombrement très favorable (+), jaune un
encombrement défavorable (-), bleu zone ou une charge positive sera favorable (+), rouge charge + défavorable (-)

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IV)
A)

Relation structure et activité quantitative

Exemple : travail sur les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de type II.
Sélection des ligands.

Travail du prof au labo sur les inhibiteur de COX2 :
On a commencé par regarder dans la littérature tout ce qui existait. On a alors sélectionné des molécules qui
étaient évaluées toutes de la même manière et qui était des dérivés de diaryles hétérocycle : sélection de 305
composés.

Ces 305 composés ont été divisés en trois quarts (229 composés) et un quart (76 composés).
On a fait un training set, le groupe de 229 c’est-à-dire ce qui va servir à faire le modèle QSAR (l'équation).
Les 76 composés forment le test set. Ce sont des composés pour lesquels on connaît les composés biologiques, ils
servent à valider le modèle (=est-ce qu'avec notre modèle, notre formule, on retrouve les mêmes résultats
d'activité).
À partir des 229 composés, on fait une régression pour obtenir une équation. Une fois l'équation obtenue, on
l'applique aux 76 composés et on compare aux activités biologiques réelles.
On a alors obtenu 9 familles chimiques différentes (9 hétérocycle différents) : certains produits étaient très
mauvais (pIC50 a 5) et d'autres étaient très bons (pIC 50 à 9) au niveau de l'activité biologique.
Dans les 305 composés, tout est parfaitement linéaire c’est-à-dire qu'on a des très bons, des très moyens … Tout
est représenté dans les activités biologiques.

On a ensuite vérifié que dans le training set et dans le test set, on avait bien les même représentations en terme
d'activité biologique (des mauvais, moyens très bons et de toutes les familles chimiques).
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B)

Relation structure et activité quantitative

Création des ligands.

SC-558

Une fois le concept terminé, il faut construire les ligand par modélisation moléculaire.
Il existait déjà une cristallographie de la COX 2 avec un inhibiteur (un analogue des diaryl
hétérocycle)
On avait la conformation bio-active de ces composés. Donc on a construit toutes les
molécules (les 305) sur la conformation de la molécule de SC-558.

On a optimisé la géométrie, on a calculé les charges électrostatiques.

Et, une fois les 305 composés obtenus, on va les aligner les meilleurs de chaque famille (9)
sur le SC-558. On voit les différents substituants.

C)

Études de CoMFA.

On met la molécule dans la boîte et on obtient tous les points virtuels. On a pris un réseau de 1,5 Angstrom.
En chaque point, on va promener l'atome sonde (Carbone sp3, charge +1) et on calcule l'énergie d'interaction
stérique, l'énergie d'interaction électrostatique et les champs lipophiles.
On obtient donc une table des 229 composés avec les valeurs biologiques, stérique, electrostatique, lipophile.

D)

Obtention d'un modèle.

On a alors une régression, on exprime des valeurs expérimentales et à partir des 229 composés, on a des valeurs
prédites.

Le q² est de 0,714. Pour que le modèle ne soit pas du au hasard, q² doit être supérieur à 0,3. On a donc obtenu un
modèle linéaire non du au hasard. On est capable de prédire, par ce modèle, les activités biologiques de 229
composés.

E)

Validation du modèle.

On a prédit les activités biologiques des 76 composés par notre modèle et on a regardé par rapport aux valeurs
réelles expérimentales.

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Relation structure et activité quantitative

Les valeurs sont excellentes. Ce qu'on prédit est proche de la réalité

F)

Expression graphique.

La première image est le SC-558 avec des zones vertes où l'encombrement stérique est nécessaire et des zones
jaunes où il n'en faut pas. Une charge positive est favorable en bleu alors qu'elle est défavorable en rouge.

Lipophilie favorable dans les zones violettes et défavorables dans les zones en blanc. Ça donne une idée de ce qu'il
faut faire.
À partir de ça, on peut concevoir de nouvelles molécules.

G)

Conception de nouvelles molécules.,

Ils ont synthéthisé une douzaine de molécules et certaines avait des valeurs prédites intéressantes.
Valeurs prédites : 6,18 pour la première et 6,56 pour la deuxième.
Ces molécules ont été évaluées par rapport au nimésulide (inhibiteur COX2 pris en référence) qui avait une valeur
expérimentale de 5,82.
On a déterminé les valeurs biologiques réelles de ces composés : on trouve 6,24 pour le premier composé et 6,43
pour le second. Donc supérieur au produit de référence.

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Relation structure et activité quantitative

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