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071011h15 12h15Chimie ThérapeutiquePr Deprez Benoit1009 .pdf



Nom original: 071011h15-12h15Chimie-ThérapeutiquePr-Deprez-Benoit1009.pdf
Auteur: Essia Joyez

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2014-2015

Points secondaires d'interaction cliniquement pertinents
Points secondaires d'interaction cliniquement pertinents

– UE 2 : – Chimie thérapeutique
Indiquer ici, dans cette police s'il y a une annexe en fin d'heure
Semaine : n°5 (du 03/10/16 au
07/10/16)
Date : 07/10/2016

Heure : de 11h15 à
12h15

Binôme : n°10

Professeur : Pr. Deprez Benoit
Correcteur : n°09

Remarques du professeur (Diapos disponibles, Exercices sur le campus, Conseils, parties importantes
à retenir, etc.)

PLAN DU COURS

I)

Introduction

II)

Liaison aux protéines plasmatiques

A)

Les protéines plasmatiques

B)

Relation puissance – fraction libre

III)

Liaison aux transporteurs

A)

Généralités

B)

Types de transporteurs

C)

Position stratégiques des transporteurs

D)

Substrats et inhibiteurs des transporteurs

1)

OATP1B1

2)

OATP1B3

3)

OCT1

4)

Glycoprotéine P

IV)

Liaison au récepteur nucléaire PXR

V)

Liaison au canal hERG

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2014-2015

I)

Points secondaires d'interaction cliniquement pertinents

Introduction

Les effets des PA proviennent de l'interaction avec le récepteur ou d'autres composants biologiques.
Certaines interactions peuvent modifier l'effet du produit, c'est-à-dire sa puissance (dose employée pour avoir un
effet), in vivo.
Les effets peuvent être immédiats pour l'interaction avec les récepteurs et transporteurs ou retardés pour
l'interaction avec les récepteurs nucléaires.
Les protéines en question peuvent être :
– Sanguines (plasmatiques ou érythrocytaires)
– Membranaires (transporteurs)
– des protéines des cellules métaboliquement importantes
Les interactions avec ces protéines vont avoir des importances cliniques variées en fonction de la nature de la
protéine, selon que sa séquence est constante ou identique entre les individus (polymorphisme), son mécanisme
d'interaction, la saturation du site de liaison...
Si il y a polymorphisme d'une protéine, on va devoir adapter les doses selon l'individu.
La saturabilité d'une protéine conditionne l'effet maximum du principe actif, notamment avec la notion de
compétition et de déplacement. Il peut s'agir de récepteur, d'enzyme ou de transporteur qui peuvent être saturables.
On peut alors déterminer l'interaction du médicament avec les protéines plasmatiques grâce à la fraction libre fu.
Cette fraction libre sera la part du principe actif qui aura réellement un effet sur l'organisme.
Loi d'action de masse : PM ⇄P+M et M + R ⇄MR
fu =
Si la fraction libre diminue, la saturation du récepteur diminue également.

II)
A)

Liaison aux protéines plasmatiques
Les protéines plasmatiques

L'albumine ou sérumalbumine dispose en son cœur de nombreux sites de liaisons aux xénobiotiques ou
métabolites de l'organisme. Ces sites sont hydrophobes, lient les composés acides (elle est de nature basique) et
sont flexibles pour pouvoir s'adapter à la forme et à la taille des molécules se liant aux sites.
Une autre protéine est la glycoprotéine acide α-1 qui elle est hydrophobe également mais lie plutôt les composés
basiques. Par contre, elle ne possède qu'un seul site de liaison aux xénobiotiques, c'est pourquoi si on administre
simultanément 2 médicaments se liant à cette protéine, on va avoir une compétition, déplacement, augmentation de
la fraction libre et donc de la toxicité.
Leur concentration est variable :
– Albumine : 725 μmol/L x 3-4 sites de liaison → environ 3 mmol/L de liaisons possibles donc grande
capacité
– Glycoprotéine acide alpha 1 : 45 μmol/L
On a aussi la lipoprotéine qui transporte des molécules hydrophobes et basiques et dont la concentration dépend
de la proximité du repas
Puis il y a l'anhydrase carbonique dans le globule rouge qui lie des molécules anioniques par son ion Zn2+ dans
le site catalytique. Elle maintient le pH physiologique dans le globule rouge
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2014-2015

B)

Points secondaires d'interaction cliniquement pertinents

Relation puissance – fraction libre

La présence de l'albumine diminue fortement la fraction libre de la plupart des médicaments.
Pour diffuser à l'extérieur du compartiment plasmatique et trouver d'autres sites d'interaction, le médicament est
dépendant de son affinité à l'albumine (± hydrophobe) et de la cinétique de libération de la sérumalbumine.
Cependant, cette cinétique de libération est très rapide.
Sur le marché, on voit que la plupart des médicaments sont actives à une concentration de 10 nmol/L, 75% à une
concentration supérieure à 30 nmol/L, ce qui représente une toute petite partie de la capacité de liaison de
l'albumine.
Les molécules même peu puissantes sont liées à 99% à l'albumine mais celle-ci est saturé à 0,001% par chaque
médicament → l'albumine est insaturable ++.
Ex. : mythe de la warfarine et du phénylbutazone
La phénylbutazone pourrait déplacer la warfarine de sa liaison à l'albumine, or la Cmax totale de la warfarine est
2-5 μmol/L en thérapeutique et comparé aux 725 μmol/L de la sérumalbumine, il est très peu possible de la
déplacer. La variation des concentrations plasmatiques est principalement due au fait que le phénylbutazone
inhibe le métabolisme de la (S)-warfarine par le Cytochrome 2C9. Attention aussi aux patients présentant un
allèle peu actif de 2C9 qui sont sensibles à de très faibles doses.

III)
A)

Liaison aux transporteurs
Généralités

Ils ont un rôle central dans l'absorption, la distribution et l'élimination et ont une place particulière dans la
pharmacocinétique.
Il existe 7 transporteurs cliniquement pertinents « ITC-7 » : OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, P-gp
et BCRP.
Ils sont utiles pour les ions nécessaires à l'organisme car ils ne passent pas la membrane par diffusion passive ainsi
que pour les xénobiotiques dangereux (ex. : intercalants de l'ADN) pour qu'ils ressortent de la cellule pour ne pas
être toxiques.

B)

Types de transporteurs

On a plusieurs types de transporteurs :




C)





Simple diffusion (passive) par une brèche dans la membrane grâce au gradient de concentration.
Co-transporteur qui transporte deux substances. Ex. : co-transporteur glucose/sodium qui rentrent en
même temps contre leur gradient de concentration dans l'intestin.
Actif ou facilité : enzymes qui hydrolysent l'ATP pour faire passer un produit contre son gradient de
concentration.

Positions stratégiques des transporteurs
Intestin : transporteurs situés du côté apical et basolatéral pour l'absorption des aliments.
Rein : pour l'élimination de molécules polaires à envoyer dans l'urine.
Foie : interface entre le sang et la bile pour les renvoyer vers le tube digestif une fois lié à la bile
Barrière hémato-encéphalique : exposition au cerveau.
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2014-2015

Points secondaires d'interaction cliniquement pertinents

Il est important de connaître les transporteurs de chaque xénobiotique afin de savoir comment il sera éliminé de
l'organisme.
Il existe une classification BCS des principes actifs qui sont rangés en 4 classes selon leur solubilité et leur
perméabilité (absorption) :
Solubilité élevée

Classe III : transporteur d'absorption Classe I: effet des transporteurs
prédominants
probablement faible

Solubilité faible

Classe IV : absorption et efflux

Classe II : efflux dominant

Perméabilité faible

Perméabilité élevée

Pour une molécule qui a une solubilité et une perméabilité élevée, l'effet des transporteurs est faible.
Pour une molécule qui a une solubilité faible, les transporteurs d'efflux (sortie) sont dominants.
Pour une molécule qui a une perméabilité faible, les transporteurs d'absorption (entrée) sont dominants.

D)

Substrats et inhibiteurs des transporteurs

Les agences européennes, américaines et japonaises ont mis en place des exigences réglementaires sur les
nouvelles molécules afin de connaître leur rôle sur les 7 transporteurs. Les inhibiteurs vont empêcher l'action des
transporteurs et donc les médicaments substrats resteront soit dans le cellule soit dans la circulation. C'est un des
principe de base des interactions médicamenteuses.

1)

OATP1B1

Présent dans le foie, permet l'élimination des molécules acides dans la bile.
– Substrats : pravastatine, valsartan.
– Inhibiteurs : cyclosporine, rifampicine, clarithromycine.

2)



OATP1B3

Substrat : dérivés du taxol.
Inhibiteur : acide phosphorique.

3)

OCT1

Présent au niveau du rein et du foie, il permet l'élimination des cations.
– Substrat : metformine.
– Inhibiteurs : atropine, quinine, quinidine.

4)

Glycoprotéine P (ou ABCB1, MRP, P-gp, multi drug resistance protein 1
(MDR1))

C'est une protéine d'efflux du rein, de l'intestin, du foie et de la BHE qui protège les organes des molécules
hydrophobes et basiques en utilisant l'ATP.
– Substrat : de très nombreuses molécules
– Inhibiteur : simvastatine

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2014-2015

IV)

Points secondaires d'interaction cliniquement pertinents

Récepteur nucléaire PXR

Ce récepteur nucléaire PXR (Pregnane X Receptor) lie des hormones stéroïdes et des xénobiotiques et aura des
effets métaboliques et sur l'homéostasie des acides biliaires et donc dans l'élimination des médicaments. Quand
PXR rencontre un agoniste, on a une expression augmentée de OATP1B3, du cytochrome 3A4 et de P-gp car
leur gène est régulé par RXR. Les xénobiotiques inducteurs du métabolisme sont donc des agonistes de RXR.
CAR est un autre récepteur nucléaire dont les agonistes sont aussi inducteurs du métabolisme.
L'agoniste de référence de PXR est la rifampicine ++ qui est un inducteur très puissant.

V)

Canal hERG

Le canal hERG (human ether-a-gogo related protein) est un canal potassique ayant un rôle dans la repolarisation
du myocarde.
Si on empêche le flux de K+, on allonge la période QT ce qui provoque des torsades de pointes.
Depuis 2005, il y a obligation de test des nouvelles molécules sur le canal hERG (ex. : thioridazine retiré en 2005 à
cause de torsades de pointe).

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