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Immunité à médiation cellulaire (3ème année Biochimie)

Dr Belambri S. A

Immunité à médiation Cellulaire
Introduction :
Une fois leur développement terminé dans le thymus, les cellules T pénètrent dans la
circulation sanguine, transportées dans le flux sanguin où elles seront en perpétuelles recirculation
entre le sang et les tissus lymphoïdes périphériques jusqu’à ce qu’elles rencontrent leurs antigène
spécifique. Les cellules T matures circulantes qui n’ont pas encore rencontré leur antigène sont dites
cellule T naïves. Leur rencontre avec l’antigène induit son activation et donc sa prolifération et
différentiation en cellule T effectrice armée. Les cellules sur lesquelles les cellules T effectrices
armée agissent sont appelées cellules cibles.
Les cellules T naïves sont activées lorsque les CPA, principalement les cellules dendritiques
leur présentent l’antigène sous forme de complexe CMHII-peptide à leur surface. Les macrophages
et les cellules B peuvent aussi se comporter comme des CPA. Les cellules T effectrices sont
regroupées en trois classes fonctionnelles qui peuvent détecter les peptides antigéniques provenant
de différents types de pathogènes (figure 1) :
- Les peptides provenant de pathogènes se multipliant dans le cytoplasme sont associés aux
molécules de CMH de classe I et sont exprimés à la surface aux cellules T CD8+ qui se
différentient en cellules T cytotoxiques capable de tuer la cellule cible infectée.
- Les peptides qui proviennent soit des pathogènes qui se multiplient dans les vésicules
intracellulaires soit des bactéries et toxines extracellulaires capturées par les cellules sont
transportés à la surface et exprimés en association avec les CMH-II et présentés aux cellules T
CD4+. Ces cellules T CD4+ peuvent se différentier en deux types de cellules T effectrices : les
cellules Th1 et Th2.
- Les pathogène qui s’accumulent en grand nombre dans les macrophages et dans les vésicules des
cellules dendritiques ont tendance à stimuler la différentiation des cellules Th1. Ces cellules
activent les propriétés microbicides des macrophages et stimulent les cellules B à produire des IgG
permettant d’opsoniser les pathogènes extracellulaires favorisant leur capture par les phagocytes.
- Les antigènes extracellulaires ont tendance à stimuler la production des cellules Th2 qui sont à
l’origine de la réponse humorale en stimulant la production des IgM par les cellules B naïves
spécifiques de l’antigène et par la suite la production des autres isotypes d’anticorps (IgA, IgE) ainsi
que l’IgG neutralisant et/ou faiblement opsonisant.
Ainsi l’activation des cellules T naïves par l’antigène ainsi que la prolifération et la
différentiation qui en découlent constituent la réponse immunitaire primaire à médiation
cellulaire qui fournit des cellules T effectrices et mémoires pour une protection lors de la rencontre
ultérieur avec le même antigène.

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Figure 1. Rôle des cellules T effectrices dans les réponses de types cellulaire et humorale contre les
pathogènes les plus typiques.

1. Production des cellules T effectrices armées
Pour être activée, une cellule T naïve doit reconnaître un peptide étranger fixé à une
molécule du CMH du soi. Mais cette reconnaissance n’est pas suffisante à elle seule, car
l’activation des cellules T nécessitent en même temps un signal de co-stimulation fournit par une
CPA. Seule les cellules dendritiques, les macrophages ou encore les cellules B peuvent exprimer à
la fois les molécules du CMH et les molécules de co-stimulation qui permettent l’expansion clonale
des cellules T naïves et leur différentiation en cellules effectrices armées.
Il est important de noter que les réponses immunes adaptives ne prennent pas naissance à
l’endroit où le pathogène établit le premier foyer infectieux. En fait, elles ont lieu dans les tissus
lymphoïdes périphériques à travers lesquels les cellules T naïves circulent continuellement. Le
pathogène ou leurs composants sont transportés dans les tissu lymphoïdes par la lymphe qui draine
les tissus infectés, ou plus rarement par le sang. Ainsi par exemple, les pathogènes qui infectent les
surfaces des muqueuses s’accumulent dans les tissus lymphoïdes comme les plaques de Payer et les
amygdales. Ceux qui pénètrent par le sang sont piégés dans la rate alors que ceux qui infectent les
tissus périphériques sont piégés dans les ganglions lymphatiques. Comme on l’a vu dans le chapitre
1, tous ces tissus lymphoïdes possèdent des cellules spécialisées dans la capture et la présentation
des antigènes aux cellules T dont les plus importantes sont les cellules dendritiques qui capturent

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l’antigène sur le site de l’infection puis migrent vers les ganglions lymphatiques. Les cellules
dendritiques peuvent capturer, apprêter et présenter une grande variété de pathogènes et
d‘antigènes. Elles semblent être les activatrices des cellules T naïves les plus importantes. Les
macrophages et les cellules B semblent être spécialisés dans l’apprêtement et la présentation des
respectivement des pathogènes phagocytés et antigènes solubles (toxines) (Figure 2).

Figure 2. Les cellules présentatrices d’antigène sont présentes dans différentes parties du
ganglion.

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Les cellules T naïves pénètrent dans le tissu lymphoïde en traversant les parois des veinules
connues sous le nom de veinules à endothélium épais (HEV) (Figure 3). Continuellement ces
cellules passent de la circulation sanguine aux organes lymphoïdes puis retournent dans le sang,
entrant ainsi chaque jour en contact avec plusieurs milliers de cellules présentatrices de l’antigène
dans les tissus lymphoïdes. Les cellules qui n’ont pas rencontré leur antigène spécifique atteignent
la zone médullaire du ganglion lymphatique à partir de laquelle elles sont renvoyées dans la
circulation sanguine via les vaisseaux lymphatiques. On estime que seule une cellule T naïve sur
104 à 106 a une chance de reconnaître un antigène précis et l’immunité adaptive dépend de
l’expansion (prolifération) de ces rares cellules spécifiques de l’antigène (figure 3), ces cellules
arrêtent alors de migrer et commencent les différentes étapes qui vont les conduire à la
différentiation en cellules effectrice armées. En effet, après plusieurs jours, les cellules effectries
armées qui se sont développées à partir d’une cellule T naïve quittent le ganglion lymphatique et
retournent dans le sang pour se diriger vers le site de l’infection.

Figure 3. Les cellules T naïves rencontrent leur antigène spécifique lors de leur passage dans les
organes lymphoïdes périphériques.

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2. Stimulation de l’expansion des cellules T naïves
Les cellules T naïves sont activées lorsque leur TCR et leur co-récepteur (CD4 ou CD8) se
fixe au complexe CMH-peptide à la surface des CPA. Cependant, l’expansion clonale de ces
cellules T ayant reconnu le complexe CMH-peptide nécessite un deuxième signal ou signal de costimulation qui est fourni par la même cellule qui lui a présenté le complexe CMH-peptide. Les
molécules de co-stimulation les mieux caractérisées sont les molécules B7 (B7.1 et B7.2). Ces
molécules sont des homodimères de la famille des immunoglobulines exprimées uniquement à la
surface des cellules qui peuvent stimuler la prolifération des cellules T et reconnaissent le CD28 à la
surface de celle-ci (figure 4). Cependant, une fois qu’une cellule T naïve a été activée, elle exprime
un grand nombre de protéines à sa surface qui lui permettent de maintenir ou de modifier le signal
de co-stimulation qui a induit l’expansion clonale et la différentiation. Une de ces protéines est le
CD40L qui se lie au CD40 à la surface des CPA. Ainsi la liaison du CD40L au CD40 envoie des
signaux d’activation aux cellules T et en même temps stimule les CPA à exprimer plus de
molécules B7 pour stimuler encore plus la prolifération des cellules T. Un autre couple de
molécules semble contribuer à la co-stimulation des cellules T, à savoir les molécules 4-1BB qui se
fixe à son ligand 4-1BBL à la surface des cellules dendritiques. L’interaction de ces deux molécules
active aussi bien les cellules T que les cellules dendritiques. Par ailleurs, après activation des
cellules T, elles expriment à leur surface un autre ligand des molécules B7 qui est le CTLA-4 qui
présente une affinité au B7 20 fois supérieure à celle du CD28. La liaison CTLA-4-B7 au lieu de
CD28-B7 rend la cellule T activée moins réceptive aux signaux envoyés par la CPA, ce qui conduit
à l’inhibition de sa prolifération.
Ainsi, il apparait que les cellules présentatrices de l’antigène engagent un dialogue de costimulation avec les cellules T qui reconnaissent l’antigène qu’elles lui présentent. Ce dialogue
semble être initié par la fixation du B7, exprimé à la surface de la CPA activée, au CD28 de la
cellule T naïve.

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Figure 4. Les molécules B7, qui se fixent à la protéines CD28 de la cellule T, sont les principales
molécules de co-stimulation exprimées par les cellules présentatrices de l’antigène.

2.1. Production de l’IL-2 par les cellules T activées
La première rencontre de la cellule T avec l’antigène spécifique, en présence de signaux de
co-stimulation adéquats, permet l’entrée de la cellule T en phase G1 du cycle cellulaire. En même
temps, cette stimulation induit la production de l’interleukine-2, IL-2 par les cellules T ainsi que de
la chaine α du récepteur de l’IL-2. En fait, le récepteur de l’IL-2 est constitué de chaines α, β et γ
(figure 5). Quand les cellules T sont au repos, elles expriment un récepteur à l’IL-2 composé des
deux chaines β et γ qui fixe l’IL-2 avec une très faible affinité. Lorsque les cellules T synthétisent la
chaîne α et qu’elle est associée aux deux chaines β et γ forme un récepteur avec une haute affinité
pour l’IL-2, ce qui permet à la cellule T de répondre à l’IL-2 qu’elle produit elle-même. La fixation
de l’IL-2 à son récepteur permet la progression de la cellule dans le cycle cellulaire. De cette

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manière, la les cellules T activées se divisent deux à trois fois par jour pendant plusieurs jours
donnant naissance à un clone composé de plusieurs milliers de descendants portant tous le même
récepteur à l’antigène. L’IL-2 permet aussi de leur différentiation de ces cellules en cellules T
effectrices armées.

Figure 5. Le récepteur de haute affinité pour l’IL-2 est composé de trois chaines qui sont exprimés
uniquement sur les cellules T activées.

2.2. Induction de la différentiation des cellules T par l’IL-2
Au cours de la phase de prolifération des cellules T induite par l’IL-2, après 4 à 5 jours de
prolifération rapide, les cellules T se différentient en cellules effectrices armées qui peuvent
synthétiser toutes les molécules effectrices utiles à leurs fonctions de cellules auxiliaires ou cellules
T cytotoxiques. Toutes les classes de cellules T effectrices armées ont subi des modifications qui les
distinguent des cellules T naïves dont la plus importante est que lorsqu’une cellule T effectrice
rencontre son antigène spécifique, l’attaque immune est induite sans aucune co-stimulation (figure
6). Par exemple, les cellules T CD8+ doivent être capables d’agir sur toutes les cellules infectées
par un virus , que la cellule infectée exprime ou non des molécules de co-stimulation (figure 6). Les
cellules T CD4+ doivent aussi être capables d’activer les cellules B et les macrophages qui ont
capturé l’antigène, même s’ils expriment trop peu de co-stimulateurs de surface pour activer les
cellules T CD4+ naïves.

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Figure 6. Les cellules T effectrices armées peuvent répondre à leur cellule cible sans signal de costimulation.

3. Différentiation des cellules T CD4+ en cellules Th1 et Th2
Les cellules T CD8+ naïves qui sortent du thymus sont prédestinées à se différentier en
cellules T cytotoxiques. Le cas des CD4+ est plus complexe, car ces cellules peuvent se différentier
soit en Th1 ou en Th2 qui sont différentes par les cytokines qu’elles produisent donc dans leur
fonction également. La décision sur la voie que suivront les descendants des cellules T CD4+ se
prend lors de l’expansion clonale qui se produit après la première rencontre avec l’antigène. Les
éléments qui déterminent l’une ou l’autre voie ne sont pas encore bien définis. Les cytokines
produites en réponse à certains agents infectieux (INF-γ, Il-2, IL-4), les molécules de co-stimulation
et la nature du complexe CMH : peptide jouent un rôle dans ce mécanisme. La production de
cellules Th1 conduit à une immunité de type cellulaire alors que la production préférentielle des
cellules Th2 conduit à une immunité de type humorale.

4. Différentiation des cellules T CD8+ en cellules T cytotoxiques
Les cellules T CD8+ se différentient en en cellules T cytotoxique, pour cela, les cellules
CD8+ ont besoin de signaux de co-stimulations plus puissants pour devenir une cellule effectrice
armée comparée aux cellules T CD4+. Ces signaux de stimulation peuvent être fournis par deux
voies :
- La voie d’activation la plus simple est l’activation par les cellules dendritiques qui peuvent
directement induire la synthèse de l’IL-2 par la cellule T CD8+ ; l’IL-2 va alors induire leur
prolifération et différentiation (figure 7).

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Figure 7. Les cellules T CD8+ naïves peuvent être activées directement par les cellules
dendritiques qui leur présentent l’antigène.
- Dans certains cas, la réponse T cytotoxique semble avoir besoin de la présence des CD4+,
notamment dans le cas des réponses contre certains virus ou lors de rejets de greffe. Au cours de ces
réponses les cellules CD 8+ et CD 4+ doivent reconnaître toutes les deux leur antigène sur la même
cellule présentatrice d’antigène. Dans ce cas, on pense que les cellules CD 4+ permettraient de
compenser l’activité co-stimulatrice inadéquate de la cellule présentatrice d’antigène pour activer la
cellule T CD8+ naïve. La compensation serait obtenue grâce au recrutement des cellules CD4+
effectrices armées qui induiraient une forte expression du B7 par la cellule présentatrice de
l’antigène ce qui permet à la CPA d’induire à son tour les ssignux de co-stimulation de la cellule T
Cd8+ (figure 8).

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Figure 8. Les cellules CD 8+ qui rencontrent l’antigène à la surface de CPA qui expriment peu de
molécules de stimulation ne sont activées qu’en présence de cellules T CD4+ fixées à la même
CPA.

11. Propriétés générales des cellules T effectrices armées
Toutes les fonctions des cellules T effectrices impliquent l’interaction d’une cellule T
effectrice armée avec sa cellule cible présentant son antigène spécifique. Les protéines effectrices
libérées par les cellules T activées sont concentrées sur la cellule cible par plusieurs mécanismes.
Les différents types de cellules effectrices sont spécialisées pour pouvoir agir sur différents types de
pathogènes et les molécules effectrices qu’elles sont programmées pour exprimer ou sécréter
produisent l’effet correspondant sur la cellule cible (Figure 9). En effet, lors de la reconnaissance
du complexe CMH-peptide, les récepteurs et les molécules de co-stimulation de la cellule T sont
regroupés dans le site de contact établi avec la cellule cible. Ce regroupement des récepteurs de la
cellule T envoie un signal qui induit la réorientation du cytosquelette créant une polarisation de la
cellule T de manière à concentrer les molécules effectrices sur le site de contact avec la cible.

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Figure 9. Il existe trois types de cellules T effectrices qui agissent sur trois types de pathogènes
différents).

11.1. Molécules produites par les cellules T effectrices armées
Les molécules produites par les cellules T effectrices appartiennent à deux grands groupes :
Les cytotoxines, qui sont stockées dans les granules lytiques des cellules T CD8+ cytotoxiques ; et
les cytokines et les protéines membranaires qui sont de la même famille qui sont synthétisées de
novo par toutes les cellules T effectrices. Les cytotoxines sont les principales molécules effectrices
des cellules T CD8+ cytotoxiques et leur libération doit être finement régulée car elle n’est pas
spécifique d’un type de cellule donnée, mais elles peuvent traverser la bicouche lipidique des
cellules et induire une mort intrinsèque de celles-ci. Les cytokines et les protéines membranaires
agissent en se fixant à des récepteurs spécifiques à la surface de la cellule cible, et sont les
principaux médiateurs des fonctions des cellules CD4+ effectrices (figure 10).

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Figure 10. Les trois types de cellules T effectrices armées produisent des ensembles distincts de
molécules effectrices.

11.2. Cytotoxicité des cellules T CD8+
Tous les virus et certaines bactéries (intracellulaires) se multiplient dans le cytoplasme des
cellules infectées. Le virus est un parasite intracellulaire dépourvu d’un système de synthèse
protéique ou de métabolisme. Par conséquent, il ne peut se répliquer que dans une cellule. Une fois
à l’intérieur, ce pathogènes ne sont plus accessibles aux anticorps et ne peuvent être éliminés que
par destruction ou modification des cellules infectées. Ce type de défense est entièrement assuré
par les cellules T CD8+ cytotoxiques. Ces cellules T sont aussi importantes pour combattre certains
parasites protozoaires.
Les cellules T cytotoxiques tuent leurs cellules cibles en induisant le déclenchement de
l’apoptose dans ces cellules. Les premières modifications visibles dans les cellules en apoptose,
sont un bourgeonnement du noyau, une altération de la morphologie cellulaire et finalement une
fragmentation de l’ADN. La cellule va alors se détruire de l’intérieur en se dégradant elle-même
jusqu’à ce qu’il ne reste presque plus rien. Le principal mécanisme d’action des cellules T
cytotoxiques est la libération des granules lytiques suite à la reconnaissance de l’antigène à la
surface des cellules cibles. Ces granules sont des lysosomes modifiés qui contiennent qui
contiennent au moins deux classes de protéines effectrices : la perforine, qui polymérise pour
former des pores dans la membrane de la cellule cible, et les granzymes, qui sont des sérineprotéases. Une fois libérés des granules, les perforines forment un cylindre à travers la membrane

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de la cellule cible qui mesure 16nm de diamètre, ce qui permet à l’eau et aux sels de rentrer
rapidement dans la cellule conduisant à sa mort. De plus, il a été suggéré aussi que les pores formés
par les perforines soient empruntés par les granzymes pour renter dans la cellule cible. Ces
granzymes sont des protéases qui contribuent à l’induction de l’apoptose mais ne peuvent pas
fragmenter l’ADN (celui-ci est fragmenté par les nucléases). Pour cela, elles doivent activer dans la
cellule cible une cascade d’enzymes. En effet, le granzyme B par exemple, peut cliver l’enzyme
cellulaire ubiquitaire CPP-32, dont on pense qu’elle joue un rôle clé dans l’apoptose de toutes les
cellules. Cette CPP-32 fait partie des caspases et qui active une nucléase appelée CAD (caspaseactivated desoxyribonuclease) en clivant son inhibiteur direct le ICAD qui maintient la CAD sous
forme active. La nucléase CAD serait alors l’effecteur final de la dégradation apoptotique de
l’ADN de la cellule cible. La cellule soumise à l’apoptose sera alors éliminée par les phagocytes et
sera complètement détruite et digérée.

11.3. Sélectivité des cellules T CD8+ cytotoxiques
Les cellules T cytotoxiques ne tuent que les cellules cibles exprimant l’antigène spécifique,
les cellules saines ainsi que les cellules cytotoxiques elle-même, ce qui semble à première vue
surprenant car les molécules effectrices libérées par les cellules T cytotoxiques ne présentent
aucune spécificité envers la cellule cible. En fait, ce phénomène est expliqué par la très forte
polarisation lors de la libération des molécules effectrices. En effet, les cellules cytotoxiques
attachée à plusieurs cellules cibles différentes réorientent leur appareil de sécrétion en direction de
chaque cellule et les tuent une à une. Donc l’attaque de ces cellules CD8+ effectrices se limite à un
point de contact à la fois ce qui leur permet de tuer les cellules cibles infectées sans étendre les
dommages au tissu (figure 11).

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Figure 11. Les cellules T cytotoxiques tuent les cellules infectées portant l’antigène spécifique tout
en épargnant les cellules voisines non infectées.


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