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resumepourmcf .pdf



Nom original: resumepourmcf.pdf
Auteur: kevin c

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RECHERCHE
MASTER 1 :
Ma première expérience de recherche fut le stage validant de Master 1. Ayant effectué
l’intégralité de mon Master 1 « Chemistry & life science » en anglais, j’ai donc voulu
perfectionner ma maitrise de cette langue en partant en Angleterre (Brighton), à l’aide d’une
bourse de la région Rhône-Alpes. Les objectifs de ce stage de 3 mois furent la synthèse de
oxa-calix[3]arenes , dont la partie basse fut fonctionnalisée, ainsi que la détermination de
leurs capacités à chélater différents métaux (Figure 1).
La capacité de chélation de ces molécules à différents métaux a ensuite été évaluée par
spectroscopie RMN et par des méthodes de calculs semi-empiriques. Ces évaluations ont mis
en évidences les différents modes de chélation de cette molécule, ainsi que ca capacité à
faire « transporter » certains métaux dans une phase organique depuis une phase aqueuse1.
Lors de ce stage, je me suis également investi dans la rédaction d’une revue concernant les
oxacalix[3]arènes, leurs voies de synthèse, activités biologiques et capacités de chélations2

Figure 1 : Schema de -p-tert-butylhexahomotrioxacalix[3]arene tris(acetique acide) et son
interaction avec different cations métalliques.

1

1 K. Griffiths et al., Cation binding, transport and theoretical calculations of cone-p-tert-butylhexahomotrioxacalix[3]arene tris (acetic
acid). Supramolecular Chemistry. 2014.
2
K. Cottet et al., Fifty years of oxacalix[3]arenes: A review. Beilstein J Org Chem. 2012; 8: 201–226.

MASTER 2 :
Pour mon stage de Master 2, j’ai voulu continuer sur cette thématique de chimie
supramoléculaire en effectuant mon stage à l’Université Claude Bernard, dans l’équipe de
Chimie Supramoléculaire APpliquée. Le sujet de ce stage de 6 mois concernait le design et la
synthèse de plateforme de type calixarènes pour le traitement de la maladie de Wilson.
Cette maladie est induite par une surcharge d’ions Cu2+ dans les hépatocytes. Afin de
répondre à cette problématique, la partie basse sera fonctionnalisée pour chélater ces ions
et un vecteur de type sucre sera ajouter à la partie haute comme illustré Figure 2. Lors de ce
stage plusieurs calix[4]arènes solubles dans les milieux aqueux furent synthétisés et testés
pour déterminer le meilleur motif pour la chélation du Cu2 + (également illustré figure 2).

Figure 2 : (a) Stratégie de vectorisation des plateformes calixarènes. (b) exemple de
calixarènes hydrosoluble capable de chélater le cuivre.
Ce sujet est encore en développement au sein du laboratoire.

DOCTORAT :
Concernant mon sujet de thèse, j’ai choisi de me tourner vers la
chimie des produits naturels, en intégrant le laboratoire de
pharmacognosie de l’université Paris Descartes grâce à une
bourse du ministère. Sous la direction du Pr Marie-Christine
Lallemand, mon sujet portait initialement sur l’hémisynthèse de
la guttiférone A (Figure 3), une benzophénone appartenant à la
famille des PPAPs (Polycyclic Polyprenylated Acyl Phloroglucinols)
extraite de Symphonia globulifera. En plus d’une revue sur le
genre3, d’autres axes ont également été développés comme décrits :

Figure 3 : Guttiférone A

a) Approches métabolomiques : Dans un premier temps, par des approches métabolomiques
nous avons ciblé certains PPAPs parmi les extraits de parties de plantes utilisées en
médecine traditionnelle provenant de différentes régions du monde. Cela nous a permis
d’identifier 54 composés regio-marqueurs afin d’orienter nos études sur les spécimens situés
en Guyane française4. Une seconde étude métabolomique nous a permis d’identifier une
vingtaine de composés connus parmi sept différents organes, orientant nos recherches de
PPAPs vers les graines et le latex5.

b) Investigations phytochimiques : A l’aide d’une approche par bio-guidage des extraits de
graines nous avons pu isoler deux PPAPs cyclisés rares mais ayant une bonne activité sur nos
cibles parasitaires. La guttiferone A, un PPAP abondant semble être un précurseur dans la
biogénèse de ces composés. Nous avons donc mis au point une méthode éco-compatible par
Chromatographie de Partage Centrifuge afin d’isoler ce composé en grandes quantité6.

3

Y. Fromentin et al., Symphonia globulifera, a Widespread Source of Complex Metabolites with Potent Biological Activities. Planta medica,
2015, 81: 95-107
4
Cottet K. et al., Comparative metabolomics studies between African and Amazonian Symphonia globulifera by LC-TENDEM MS
Phytochemistry letters, 2017, sous presse
5
K. Cottet et al., Comparative LC–MS-based metabolite profiling of the ancient tropical rainforest tree Symphonia globulifera.
Phytochemistry, 2014, 108, 102-108.
6
K. Cottet et al., Large scale isolation of guttiferones from renewable organs of Symphonia globulifera by Centrifugal Partition
Chromatography. 2015

c) Cyclisation de la Guttiferone A : Plusieurs méthodologies ont été développées pour
obtenir les dérivés cyclisés plus actifs. Dans un premier temps, une voie de
biotransformation par des micro-organismes endophytes à été mise au point. Bien que les
produits furent obtenus, l’instabilité de la souche, sans doute une nouvelle espèce, ne nous
a pas permis de continuer. Une approche biomimétique de cyclisation « one-pot » par
électrochimie7 as été ensuite élaborée pour obtenir ces dérivés naturels cyclisés. Puis dans
un troisième temps, Des méthodes par voies chimiques ont ensuite été mises au point pour
obtenir les dérivés non naturels8 (schéma 1).

Schéma 1 : Différentes méthodologies induisent des mécanismes et regio-selectivités de
cyclisation différents

7

K. Cottet et al., Biomimetic Electrosynthesis of Polycyclic Polyprenylated Xanthones isolated from Symphonia globulifera. Journal of
Natural Product, 2015, 78, 2136-2140
8

K. Cottet et al., Convenient methods to prepare the second generation of guttiferone A analogs toward Plasmodium falciparum,

Leishmania donovani and Trypanosoma brucei., in preparation.

d) Synthèse de la seconde et troisième génération d’analogues : Chacune des xanthones
synthétisées, a été modifiées selon les critères de pharmacomodulation obtenus après la
synthèse de la première génération. L’indice de sélectivité (activité cible/ toxicité) à été
multiplié par trois et par vingt sur P.falciparum et T.brucei respectivement. La modification
des chaines prénylées à également été effectuée afin d’obtenir de nouveaux analogues.
Nous avons développé une méthode d’oxydation sélective de la chaine C6, afin d’y greffer
des groupements améliorant la solubilité dans l’eau de cette molécules.

e) Recherche de cibles pharmacologiques : Sans cibles protéiques nos pharmacomodulations
ne pourront pas connaitre de grandes améliorations. Nous avons donc décidé de réaliser des
sondes afin d’explorer le mode d’action de la guttiferone A sur P.f. . Une sonde fluorescente
destinée à l’imagerie directe ainsi qu’une sonde protéomique (fluorescente après insertion
sur la cible) ont été synthétisées. Les analyses des bandes issues de gels d’électrophorèse de
protéomes parasitaires sont en cours d’analyse (Figure 4).

Figure 4 : De g. à d. : sonde protéomique, Plasmodium f. marqué par la sonde, gel
d’électrophorèse de protéome parasitaire marqué.

f) Interaction avec SIRT1 : Afin de valoriser nos connaissances sur ce type de métabolites
nous avons également étudié l’interaction de la guttiférone A avec SIRT 1, une desacétylase
impliquée dans de nombreux processus biologique. Certains PPAPs étant déjà connu comme
inhibiteur de cette enzyme nous avons monté une collaboration avec l’équipe du Pr Michel
Vidal pour étudier cette interaction. Nous avons pu démontrer que les PPAPs peuvent être
soit activateurs soit inhibiteurs de cette enzyme, en fonction de leurs états d’agrégation en
solution. Les expériences de DLS et de RMN ont pu mettre en évidence la formation de ces
objets et leurs interactions avec la proteine, influencant alors son activité9.

9

Cottet K. et al., Modulation of SIRT1 activity by guttiferone A aggregates Journal of Medicinal Chemistry, 2016,
59, 9560-66

En 2015, j’ai pu obtenir une bourse de l’académie des sciences (concours CALL 2015 BID)
pour effectuer un stage postdoctoral dans l’équipe du Pr Erwan Poupon. Le sujet de ce stage
concerne la synthèse totale d’un produit naturel marin : l’Araiosamine C (Figure 4).
Les Araiosamines isolées a partir de l’éponge Clathria araiosa sont parmi les produit marins
naturels les plus complexes. Les stratégies de synthèse proposées sont basées sur les voies
biosynthétiques envisageables impliquant la condensation d’unités tryptophane et guanidines.
Plusieurs cascades réactionnelles, ont été étudiées en utilisant dans précurseurs simples.Une
approche de l’étude de la réactivité de précurseurs en milieux confinés est également en cours.
Dans ces optiques les approches « omiques » basées sur les techniques de LC-MS permettent
de tracer des schémas généraux de ces motifs10.

Figure 4 : Structure de l’Araiosamine C

10

K. Cottet et al., Biomimetic studies towards the total synthesis of highly complex araiosamines, Planta Med, 2016; 82(S 01): S1-S381

DOI : 10.1055/s-0036-1596753

Plus récemment, j’ai pu intégrer l’équipe C2B du CSPBAT de l’Université Paris 13 en temps
qu’ATER à temps plein.
Ma mission de recherche concerne la vectorisation de N-Biphosphonates utilisés en thérapie
anticancéreux (comme l’alendronate). Ces agents qui possèdent une forte affinité pour les
tissus osseux devront etre redirigés vers des cellules cibles non osseuses. Pour nous
envisageons de couplé le motif bi-phosphonate à un peptide d’adressage qui permettra une
meilleure biodisponibilité de ces molécules.

Durant cette période, j’ai également eu la charge d’encadrer un étudiant en thèse pour une
année : Goblé Landry GUESSAN BI. Le sujet de thèse concerne l’étude phytochimique de
trois plantes utilisées en médecine traditionnelle Africaine. Une des familles de métabolites
majoritaire : les flavonoïdes ont été étudiés plus en détails. En effet, nous avons également
porté notre attention à la synthèse de complexes ions métalliques-flavonoïdes afin
d’observer les effets antioxydants de ces derniers.

ENSEIGNEMENT
Après avoir effectué quelques heures de tutorat lors de ma licence et de mon master, il
m’est devenu évident que le L’enseignement était pour moi une part importante de mes
objectifs professionnels. J’ai donc choisi d’effectuer lors de mon doctorat une mission de
monitorat. En cette qualité j’ai pu assurer 240 heures de travaux pratiques de
pharmacognosie en 3ème année de pharmacie. Les thématiques abordées lors de ces TP
recouvrent les thématiques suivantes :
-Etude macro & microscopiques de drogues végétales
-Détection, identification et quantification de métabolite secondaires -Extraction de
métabolite secondaire d’intérêts thérapeutique
-Réactions d’hémisynthèses
-Purifications : (colonne de gel de silice, recristallisations…) La plupart des concepts de la
chimie des substances naturels sont identiques à ceux présenté en TP de chimie organique
Ayant également pu remplacer certains professeurs, j’ai également assuré 8 heures d’ED «
diabète » en 4ème année de pharmacie traitant des thèmes suivants :
-Production de l’insuline
Structure de la protéine
-Modification de protéine pour traiter le diabète.

Lors de mon d’année d’ATER à l’Université Paris 13, j’ai assuré un service de 192 heures en
licence « Chimie du Vivant ».
En première année :
-8 heures de TD de liaisons chimiques
- 6heures de TD et 14 heures de TP de Stéréochimie
-14 heures de TD de Chimie organique approfondie
En deuxième année :
-12 heures de TP de Chimie minérale
-12 heures de TD de Chimie des fonctions biologiques
En troisième année :
-40 heures de TP de méthodes séparatives
-60 heures de TP/projet expérimental

TACHES ADMINISTRATIVES
Lors de mon passage dans l’UMR 9806 j’ai également assuré la tâche de représentant des
étudiants au sein du conseil de laboratoire. Les missions ainsi confiées furent de faire
remonter les différents points de vue et les faire valoir lors du conseil. Le représentant des
étudiants occupe également un siège au conseil de laboratoire et participe au vote des
décisions. Naturellement, ce dernier est également en charge de communiquer les décisions
prises à son collège. Cette fonction m’a permis de comprendre le fonctionnement interne
d’une UMR et de participer à la vie de celle-ci.


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