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Traitement de l'insuffisance coronarienne .pdf



Nom original: Traitement de l'insuffisance coronarienne.pdf
Titre: Microsoft Word - Document2

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Traitement de l’insuffisance coronarienne




I. Introduction

On peut parler de insuffisance ou maladie coronarienne. La coronaropathie et l'angor sont des
synonymes de la malade coronarienne. Tous ces termes désignent une maladie des artères qui
vascularisent le cœur (= les artères coronaires).
Cette maladie aura pour conséquence une ischémie myocardique = apport en sang oxygéné
insuffisant au myocarde.
Même si les mécanismes sous-jacents sont similaires, on distingue classiquement l'insuffisance
coronarienne et l'infarctus du myocarde selon s'il s'agit d'une souffrance, dans le cas de
l'insuffisance coronarienne ou d'une nécrose des cellules, dans le cas de l'infarctus du myocarde.

1. Signes cliniques

Il va s'agir d'une douleur thoracique et d'une sensation d'oppression temporaire en arrière du
sternum. Mais il faut souligner que la douleur peut aussi irradier au niveau des épaules, le long du
dos, au niveau du cou, des mâchoires.
→ Douleur de nature diffuse de type oppression qui va être ressenti par le patient.

2. Rappels sur l’insuffisance coronarienne

L'insuffisance coronarienne est due à une rupture de l'équilibre entre les besoins en O2 et les
apports en O2 au myocarde. On peut distinguer 3 types d'angor selon leur cause :
• Angor stable classique d'effort → formation d'une plaque athéromateuse qui va provoquer un
rétrécissement de la lumière de l’artère coronaire. Quand la personne va faire un effort,
l'apport en O2 ne suffira plus aux besoins du cœur.
• Angor instable / crescendo → thrombus en plus de la plaque athéromateuse, ce qui diminue la
lumière de l'artère. La personne peut ressentir une crise d'angor, même en l'absence d'effort.
• Angor spastique / Angor de Prinzmetal → vasospasme intense des cellules musculaires lisses
de l’artère qui va provoquer le rétrécissement de la lumière.
à Le but du traitement est d'augmenter les apports en O2 ou de diminuer les besoins en O2.

On retrouve différentes stratégies thérapeutiques :
• Élimination des facteurs de risque et le traitement de l'athérosclérose justifiée dans le cas de
l'angor classique
• Revascularisation (approche non pharmacologique) :
o Médicale par angioplastie avec des stents pour élargir la lumière de l'artère coronaire et
avoir un diamètre minimal de la lumière de l'artère
o Chirurgicale par pontage aorto-coronarien pour aller implanter une veine entre l’aorte
et la partie du vaisseau en aval des lésions pour contourner le rétrécissement
• Traitement pharmacologique anti-angineux

3. Mécanisme d’action des anti angineux
a. Diminution de la consommation myocardique en oxygène

La consommation en O2, définie par le Myocardial Volume O2 = nombre de ml d'O2/min par 100g, est
dépendante de :
• Fréquence cardiaque : plus le cœur bat rapidement, plus il va consommer de l'O2 pour assurer
son propre fonctionnement → Médicament qui vont diminuer la fréquence cardiaque β
Bloquant


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Traitement de l’insuffisance coronarienne






Inotropisme = degré de contractilité
Pression pariétale du Ventricule Gauche elle-même dépendante de :
o Post charge : frein à l'éjection du sang, une résistance à l'éjection essentiellement liée à
la pression artérielle
o Précharge : correspond au retour veineux au cœur


La consommation en O2 va être régulé également par le système nerveux autonome :
• système parasympathique vasodilatateur
• système sympathique :
o stimulation des récepteurs α = effet vasoconstricteur donc les médicaments
sympathomimétiques α seront contre-indiqués en cas d'insuffisance coronarienne
o stimulation des récepteurs β = effet vasodilatateur

Consommation en O2 réduite en diminuant :
Contractilité
Post charge
Pré charge
β Bloquant inotrope -
β Bloquant inotrope -
β Bloquant
Dérivés nitrés
Inhibiteurs calciques
Inhibiteurs calciques
Amiodarone -
Activateurs de
Activateurs de
Activateurs de canaux K
CORDARONE®
canaux K
canaux K
à Capable de provoquer une vasodilatation veineuse qui diminue la résistance à l’éjection du sang

b. Augmentation de l’apport en oxygène au myocarde

Fréquence cardiaque


Les apports en O2 sont assurés par la circulation coronarienne et dépendent de la taille des
vaisseaux coronariens.
Certains médicaments, en particulier les dérivés nitrés, peuvent dilater les artères coronaires surtout
en administration parentérale IV. Cela permet d'avoir des concentrations importantes de ces
dérivés nitrés au niveau du site d'action qui cible vraiment les artères coronaires.
Pour éviter un spasme coronarien, il faut éviter les médicaments vasoconstricteurs tels que :
• Sympathomimétiques utilisés dans la crise de migraine (dérivés de l'ergot de seigle)
• β bloquants (notamment les non sélectifs)

c. Amélioration du rapport perfusion endocardique/épicardique

L'épicarde va être directement en contact avec les capillaires pour capter l'oxygène, qui doit passer
par les artères transmurales. Dans l'insuffisance cardiaque, c'est souvent l'endocarde qui du mal a à
être oxygéné donc il est plus à risque à la nécrose.
Pour améliorer le rapport de perfusion de l'endocarde par rapport à l'épicarde, on utilise :
• Dérivés nitrés pour amener le sang du péricarde vers l’endocarde provoquent une dilatation
des artères transmurales
• β bloquants : diminuent le débit sanguin (néfaste dans le cas de l'insuffisance coronarienne),
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mais augmentent le rapport !é!"# é!"#$%&"'()

à Effet de redistribution bénéfique vers les zones sous-endocardiques (plus sujet à l'ischémie)

II. Dérivés nitrés
1. Structure

Ils seront actifs en cas d’angor mais aussi en cas d’infarctus du myocarde. Les dérivés nitrés sont
des esters d'acide nitrique (HNO3) avec un nombre variable de groupement -CONO2


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Traitement de l’insuffisance coronarienne




Le chef de file est la trinitrine avec les 3 groupements contenant
chacun une molécule d'azote.
La trinitrine est un donneur de monoxyde d'azote et qui va avoir des
métabolites dont des dérivés commercialisés en tant que tel :
• Dinitrate d'isosorbide – RISORDAN ®
• Mononitrate d'isosobide – MONICOR ®

On observe une solubilité dans le cas de la trinitrine et du dinitrate
d'isosorbide mais pas pour le mononitrate → donc possibilité
d'administration par voie parentérale. Les autres spécificités de ces
trois médicaments vont surtout être des spécificités
pharmacocinétiques, c'est à dire des différences en terme de délai
d'action et durée d'action.

2. Mécanisme d’action

Ce sont des bio-précurseurs = donneurs de NO (monoxyde d'azote). Ils vont permettre une libération
de nitrite et de NO dans les cellules. Celui ci va activer la guanylate cyclase. Cette activation va
provoquer une é GMPc. Cette augmentation de GMPc va avoir 2 conséquences:
• Déphosphorylation de la chaîne légère de la myosine
• Diminution du calcium intracellulaire.
Ces éléments vont agir en synergie et vont s'additionner et provoquer une relaxation des muscles
lisses vasculaires.

Aux doses thérapeutiques, l'action relaxante sur les vaisseaux est prédominante. Par contre, ce n'est
pas spécifique aux muscles lisses du cœur. On a donc des effets sur d'autres muscles : une action sur
la musculature bronchique, intestinales, utérine, biliaire ... Le NO exerce de plus une action antiagrégant plaquettaire intéressante pour l'angor instable où les plaquettes forment un thrombus.

3. Spécialités

Dérivés nitrés par voie injectable
Trinitrine - NITRONAL®
Dinitrate d’Isosorbide - RISORDAN®
Ampoule 5 mg/5mL ou 10 mg/10 ml
Ampoule 10 mg/10 ml
Liste 1 à usage hospitalier
Délai d’action = 30 à 60 s
Durée d’action 30 à 60 minutes

Dérivés nitrés perlinguaux en spray
Trinitrine - NATISPRAY®
Dinitrate d’isosorbide - ISOCARD®
Pulvérisation sublinguale à 0,15 ou 0,30 mg/dose
Pulvérisation sublinguale à 1,25 mg/dose
Délai d’action = 2 à 3 minutes
Durée d’action = 30 à 60 minutes
Durée d’action = 1 à 2h
Dérivés nitrés d’action prolongée
Voie orale
Dispositif transdermique
Dinitrate d’isosorbide – LANDORAN® LP
Trinitrine – CORDIPATCH® – DIAFUSOR® -
TRINIPATCH® - NITRIDERM®
Mononitrate d’isosorbide – MONICOR® LP

4. Pharmacocinétique


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Traitement de l’insuffisance coronarienne




Il y a une très mauvaise biodisponibilité per os à cause du 1e passage hépatique. En effet, lorsque
le dérivé nitré passe par le foie, il est fortement dégradé avant de pouvoir accéder à la circulation.
C’est pour cela que l’on utilise des administrations en sublingual ou en IV pour le traitement de la
crise, ou en trans-cutané. Par voie sublinguale, on observe une absorption rapide et incomplète. Pour
le traitement de fond, on utilise des formes LP per os ou en trans-cutanées.

Il n'y a pas de liaison aux protéines plasmatiques mais une forte liaison tissulaire. Le
métabolisme est hépatique et très rapide.
L'élimination est essentiellement urinaire. La ½ vie est courte = 7 min.
L'épuisement de l'effet thérapeutique peut être constaté lors de l'utilisation chronique de ces
produits chez certains patients. C'est un phénomène que l'on peut parfois éviter en ménageant chaque
jour une période de 12h sans dérivés nitrés.
Ex : 2 prises à 8h et 18h, ou 3 prises à 8h, 12h et 18h

5. Action sur le système cardiovasculaire

à Action veineuse : action la plus forte qui explique en grande partie les effets observés en cas de
crise d'angor. Cette action veineuse correspond à :
• Vasodilatation marquée, même à dose faible → Diminution de la résistance et donc de la
pression artérielle
• Diminution du retour veineux et donc une diminution de la précharge
• Amélioration du travail cardiaque sans modifier la fréquence cardiaque sans bradycardie

à Vasodilatation coronarienne
Cette vasodilatation va permettre une meilleure perfusion des zones ischémiques sousendocardiques. Ce qui est intéressant car ça veut dire qu'il y a plus de sang au niveau de l'endocarde,
donc plus d'oxygène au niveau de l'endocarde et donc moins de risques d'ischémie.
A forte dose et c'est surtout vrai quand on va administrer les dérivés nitrés par voie parentérale, on va
avoir une vasodilatation artérielle, ce qui entraîne une diminution des résistances vasculaires et donc
une diminution de la post charge.
En revanche, il y a un risque de tachycardie réactionnelle liée à cette vasodilatation par
diminution de la pressions artérielle

à Action antispastique coronaire observée uniquement par voie parentérale et va être
extrêmement intéressante dans le cas de l'angor de Prinzmetal (ou angor spastique).

à Action relaxante directe sur le cœur pour une diminution du travail cardiaque

6. Effets indésirables

Les effets indésirables sont liés à l'intensité de la vasodilatation.
à Hypotension orthostatique : liés à une vasodilatation veineuse avec une sensation
d'étourdissement, faiblesse musculaire, syncope.
Attention chez le sujet âgé car risque de chute, surtout quand ces dérivés nitrés vont être associés à la
Nifédipine – ADALATE® qui a également une action de vasodilatation importante.
à Céphalées dose dépendantes par dilatation méningée de type pulsatile. Comme ces céphalées sont
un effet direct de la pharmacodynamique, elles régressent spontanément à l'arrêt du traitement ou à
la réduction de la posologie.
à Bouffées vasomotrices liées à cette vasodilatation se traduisant par une rougeur de la face, du
thorax, une sensation de chaleur, une vasodilatation des capillaires ou flush.


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Traitement de l’insuffisance coronarienne




D'autres effets indésirables sont liés à a forme pharmaceutique employée :
à Irritation due au patch qui peut nécessiter un changement de dispositif, un changement de forme
pharmaceutique ou un arrêt d'utilisation de patch
à Cyanose par methémoglobinémie plus rare (observé à doses élevées) due à la transformation
des nitrates en nitrites et l'oxydation de l'hémoglobine. Normalement elle doit être < 2% et va
augmenter avec l’utilisation des dérivés nitrés et peut devenir dangereuse car on jour sur
l’oxygénation de l’hémoglobine.

7. Interactions médicamenteuses & Contre indication

Il y a une contre-indication avec les inhibiteurs de phosphodiestérases de type 5, ce sont des
médicaments utilisés dans la prise en charge de troubles de l'érection :
• Sildénafil – VIAGRA ®, & REVATIO ®
• Tadalafil – CIALIS ® & ADCIRCA ®
• Vardénafil – LEVITRA ®
On observe que les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 vont empêcher la
désactivation du GMPc et également de l'AMPc. On a donc une inhibition de la désactivation de la
GMPc, or les dérivés nitrés activent le guanylate cyclase qui augmente la quantité de GMPc. Ainsi,
on a donc une augmentation importante de GMPc et ce qui engendre une vasodilatation
extrêmement importante et continue avec un risque d'hypotension sévère.
Si la personne veut utiliser ces médicaments, il faut absolument qu'elle se réfère à son médecin ou
cardiologue pour savoir dans quelles conditions elle peut les utiliser …

Autres interactions à prendre en compte pour le risque de majoration de l’hypotension :
• Autres vasodilatateurs
• Diurétiques
• Anti-hypertenseurs
• Alcool

Autres contre-indications :
• Hypersensibilité connue aux dérivés nitrés
• Cardiomyopathie obstructive, qui correspond à un épaississement de la paroi du cœur et une
obstruction à l'éjection du sang
• Défaillance aiguë du système circulatoire : choc ou collapsus = les vaisseaux sont vidés de leur
sang, donc il faut rajouter un vasodilatateur. Les personnes qui ont un collapsus auront une
tension basse et une pâleur.
• Anémie sévère : car on a vu qu'il pouvait y avoir oxydation de l'hémoglobine
• Troubles liés à des pressions intracrâniennes ou intraoculaires élevées liés à l'action
vasodilatatrice

8. Indication

On aura des indications différentes selon les formes.
Formes perlinguales

à Traitement curatif de la crise d'angor :
Il faut conseiller à une personne ayant déjà fait une crise d’avoir toujours de la Trinitrine en Spray sur
eux et prendre cette trinitrine dès que la personne sent une crise apparaître.
La trinitrine agit rapidement, on considère qu’il faut 1 pulvérisation sublinguale, à répéter 1 à 2 fois
après 2 à 3 minutes (délai d’action) si la crise persiste. La pulvérisation doit être prise assis et jambes

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Traitement de l’insuffisance coronarienne




pendantes pour éviter les variations de tensions.

à Traitement préventif à très court terme de la crise d'angor : si la personne sait qu’elle va
réaliser un effort susceptible de provoquer une crise. Dans ce cas, 1 pulvérisation sublinguale dans les
2-3 minutes qui précèdent l’effort.

à Servir au diagnostic différentiel : C'est-à-dire que si on a une amélioration après la prise de la
trinitrine, on sait que c’est une crise d’angor. Et s'il n'y a pas d'amélioration, ça n'en n'est pas une.

Formes injectables




Levée d’un spasme coronaire (voire intracoronaire), seule la forme parentérale permet d'avoir
des concentrations suffisantes pour avoir cet effet.
Angor instable
Insuffisance cardiaque gauche, en particulier au stade aigu de l'infarctus du myocarde

Formes percutanées et voie orale

Traitement préventif au long court des crises d'angor

9. Règles de bon usage

Il faut commencer par de faibles posologies pour limiter les effets secondaires valables pour tous les
médicaments doses-dépendants.
Le malade doit apprendre à identifier la douleur et ne pas hésiter à prendre de la trinitrine aux
premiers signes d'alerte.
L'association à d'autres anti-angineux est de règle, car il existe un phénomène d'échappement
thérapeutique avec les dérivés nitrés (inefficacité du traitement après quelques mois de prise
continue).
La prescription chronique de dérivés nitrés expose au risque de tolérance et donc d'échappement
thérapeutique. Il faut donc aménager des fenêtres thérapeutiques (périodes de 12h sans prise).
Il existe un phénomène de dépendance, il ne faut donc jamais interrompre un traitement
brutalement, il y aurait un effet de rebond.

III. Sydnonimines

Ce sont des molécules apparentées aux dérivés nitrés car elle est également un donneur de NO mais
avec une structure différente → Molsidomine – CORVASAL® commercialisé en comprimés sécables
de 2 ou 4 mg.

1. Structure & Métabolisme

La Molsidomine est un promédicament qui va nécessiter des réactions de biotransmformation qui
votn permettre la formation du métabolite actif et la libération de NO.
Elle sera métabolisée en linsidimine. Puis par transformation non hépatique en un composé actif qui
est le donneur de radical NO. Ce donneur de radical NO va être oxydé, va libérer le NO et va donner un
composé inactif.

2. Mécanisme d’action


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Traitement de l’insuffisance coronarienne





C'est un donneur de NO qui va stimuler la guanylate cyclase et formation de GMPc (cyclique) et
expulser le Ca des cellules donc une relaxation vasculaire (comme pour les dérivés nitrés)..

3. Pharmacocinétique

• Absorption digestive rapide (90% de biodisponibilité) : Pas d'effet de 1er passage hépatique
aussi important que pour les dérivés nitrés.
• Action en 20 minutes per os, max entre 1 et 3h, diminution de l'effet après 4 à 6h
• Métabolisme hépatique en dérivés actifs
• Élimination rénale (90% en 24h)

4. Action sur le système cardiovasculaire

On retrouve une forte similarité aux dérivés nitrés, plus des actions spécifiques. Au premier plan,
une action veineuse, en effet le NO provoque :
• Vasodilatation
• Diminution du retour veineux ce qui correspond à une diminution de la précharge
• Amélioration du travail cardiaque (diminuer sa consommation en oxygène) sans modifier la
fréquence cardiaque
Il y aura également une vasodilation coronarienne, qui, tout comme les dérivés nitrés, va permettre
une meilleure perfusion des zones ischémiques sous-endocardiques (ou à risque d'être
ischémiques). Elle a également une action antispastique sur les grosses artères, action aussi
puissante que celle des inhibiteurs calciques. Un autre mécanisme d’action original par rapport aux
dérivés nitrés, la molsidomine est un bio-inducteur faible de la synthèse de PGI2 (prostacycline)
qui est antiagrégante et vasodilatatrice.

Sa seule indication est le traitement préventif de la crise d'angor.

Effets indésirables
Interactions médicamenteuses & Contre indications
Hypotension
Association aux inhibiteurs de phosphodiestérase de type 5
Céphalées
Hypotension marquée
Vasodilatation cutanée : Rougeur,
sensation de chaleur
Hypovolémie

IV. Inhibiteurs calciques
1. Mécanisme d’action

Le Ca est essentiel pour la contraction musculaire.
Le Ca intracellulaire est augmenté dans l'ischémie suite à la dépolarisation membranaire causée par
l'hypoxie. On a donc un lien à la fois physiologique entre Ca et contractions musculaires et un lien
physiopathologique entre calcium et ischémie.

Les inhibiteurs calciques agissent sélectivement sur les canaux calciques permettant l'entrée de
calcium voltage-dépendants de type L (lent). Cette inhibition entraine une protection des tissus


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Traitement de l’insuffisance coronarienne




en inhibant l'entrée de calcium dans les cellules myocardiques et les cellules musculaires lisses
vasculaires. Il peut y avoir à la fois un effet à tropisme vasculaire et un effet à tropisme cardiaque.
La conséquence sera alors :
• Diminution de la contractilité cardiaque
• Diminution de la post-charge (résistance à l'éjection) Ceci en fonction du tropisme des
molécules.
On a une entrée du calcium de l'extérieur vers l'intérieur de la cellule. Le calcium entrant induit la
libération du calcium intracellulaire du RE dans le cytoplasme et provoque l'activation, la
contraction de la cellule qu'elle soit myocardique ou vasculaire.
Les inhibiteurs calciques (vérapamil, diltiazem, nifédipine) inhibent les canaux calciques ce qui
empêche l'entrée de Ca dans la cellule et donc la contraction cellulaire.

Au niveau des cellules cardiaques, on a :
• Entrée rapide du Ca qui permet une dépolarisation
• Entrée de K qui permet une repolarisation
• Entrée lente de Na qui permet la dépolarisation diastolique.
Les inhibiteurs calciques bloquent l'entrée rapide de Ca dans la cellule et empêchent ainsi la
dépolarisation d'avoir lieu. Lorsque l’on franchit le seuil du potentiel de membrane on provoque la
dépolarisation et la sortie de K permettant la repolarisation et donc le retour à un potentiel bas.

2. Spécialités

àDihydropyridines
• Amlodipine – AMLOR®
• Félodipine – FLODIL® LP
• Nifédipine – ADALATE®
Elles vont avoir un tropisme vasculaire important c'est-à-dire une action sur les vaisseaux et très
peu sur les cellules myocardiques. Ils auront un effet vasodilatateur artérielle supérieur aux autres
donc il vont permettre d’abaisser al tension artérielle sans jouer sur la contractilité cardiaque et sans
effet bradycardisant.
à Phénylalkylamine : Tropisme cardiaque → Vérapamil – ISOPTINE®
à Benzothiazépine : Tropisme mixte → Diltiazem (BI- MONO-) TILDIEM®

3. Pharmacocinétique

Ce sont des molécules qui vont avoir :
• Bonne absorption per os
• Forte fixation aux protéines plasmatiques
• Métabolisme hépatique important, pouvant donner lieu à des métabolites actifs
• Élimination variable (dans les urines ou les fèces)
Le Diltiazem - TILDIEM® est un inhibiteur du CYP 3A4, il faudra donc le Diltiazem pourra
augmenter de lui même le Diltiazem.

4. Action sur le système cardiovasculaire

à Vasodilatateur artériel surtout pour les dihydropyridines
à Opposition aux spasmes coronaires pour la Nifédipine - ADALATE®
à Inotrope (force de contraction cardiaque), chronotrope (fréquence cardiaque), et dromotrope
(conduction de l'influx nerveux dans les fibres musculaires myocardiques) négatifs non observé pour
les Dihydropyridine car ils ont un tropisme vasculaire

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Traitement de l’insuffisance coronarienne




à Effet anti-angoreux :
• Diminution de la consommation en oxygène du cœur, suite aux effets chronotrope et inotrope
négatifs et par diminution de la post-charge
• Augmentation du débit coronaire en oxygène (vasodilatation coronaire et effets antispastique)

à Effet anti-hypertenseur par diminution de la résistance vasculaire par vasodilatation artériolaire
et compliance des gros troncs artériels par augmentation de l’élasticité des vaisseaux
à Effet anti-arythmique : Pour le Vérapamil et le Diltiazem (classe IV)
à Propriétés extra-cardiaques : Relaxation des fibres musculaires lisses, modification de la
viscosité sanguine et augmentation de la déformabilité érythrocytaire




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