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Système à libération contrôlée Ronéo .pdf



Nom original: Système à libération contrôlée Ronéo.pdf
Titre: Microsoft Word - Système à libération contrôlée.docx

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Système à libération prolongée




I. Anneaux vaginaux – NuvaRING®
1. Généralité

C'est un anneau vaginal sous le nom de NUVARING® pour la contraception hormonale,
commercialisé par Merck. La dimension : le diamètre externe est de 54 mm et 4 mm d’épaisseur.
L’avvantage est que la femme peut appliquer et enlever cet anneau elle-même.
Cet anneau libère de manière continue à vitesse constante 2 principes actifs :
• l'éthinyl estradiol (EE) 15μg/j
• l'étonogestrel 120 μ g/L
→ quantités totales des 2 principes actifs : 2,7 mg d'EE et 11,7 mg d'étonogestrel
C’est une libération pendant trois semaines. Après trois semaines, on jette l'anneau, on fait une
semaine de pause applique un nouvel anneau.

2. Pharmacocinétique

Sur l'axe des Y : concentrations des principes actifs dans le sérum
• A gauche : étonogestrel
• À droite : EE
Comme attendu, le fournisseur dit qu'ils sont libérés avec une vitesse constante, le corps élimine
aussi les 2 principes actifs. On observe des concentrations à peu près constantes pendant la majorité
du temps, surtout pour le cas d'EE. Dans le cas d'étonogestrel, il faut quelque jours pour arriver au
plateau mais après c'est plutôt constant. → Donc tout
va bien, c'est comme désiré. C'est une libération à
vitesse constante.
On coupe un anneau pour regarder à l'intérieur :
• 2 principes actifs dissous sous forme de
molécules individuelles.
• Autour, on a un polymère : polyéthyléne
vinylacetate qui contrôle la vitesse de
libération des principes actifs.

3. Principe

Les principes actifs sont à l'intérieur de notre anneau et sont entourés d'un polymère qui contrôle
leur libération.
Lors de l’application chez une femme on a diffusion de l'eau qui rentre dans l'anneau. Cela va
mobiliser nos principes actifs qui vont diffuser dehors (grâce au gradient de concentration).
Donc on a 2 processus de diffusion :
• diffusion d'eau : l'eau rentre
• diffusion des PA qui sortent

Si un des processus est très lent et l'autre très rapide, on peut oublier le processus rapide. Et ici on
peut démontrer que l'eau rentre rapidement et les 2 principes actifs sortent très lentement.
L'étape cruciale, l'étape lente qui domine et détermine la vitesse de libération c'est la diffusion des
2 principes actifs à travers cet enrobage.

4. Loi de Fick

Cette équation permet de quantifier la vitesse de libération des 2 hormones à partir de
NUVARING®. Loi de diffusion de Fick :


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Système à libération prolongée




𝑑𝑀
∆C
= −𝑆 × 𝐷 ×
𝑑𝑡
∆X

• dM= masse transportée dans l'intervalle de temps dt
• S: superficie
• D : coefficient de diffusion
• ∆C : différence de concentration
• ∆X : distance à traverser
Plus la différence de concentration est importante, plus la vitesse de diffusion est importante.

Application de la loi de Fick à Nuvaring® :
• Grande concentration en hormone à l'intérieur de l'anneau
• Moins concentré est à l'extérieur dans le corps
Aujourd'hui, la concentration à l'intérieur va chuter avec le temps car on a pas d’excès comme
en cardiovasculaire avec KeloZOC®.
A l'extérieur on a généralement des concentrations négligeables : une fois libérée, les 2 principes
actifs vont s'en aller et disparaître. Donc on peut simplifier : à l'extérieur c'est négligeable.
On peut donc remplacer :

𝑑𝑀
𝐶 𝑖𝑛𝑡é𝑟𝑖𝑒𝑢𝑟
= −𝑆 × 𝐷×

𝑑𝑡
∆X

Par contre les autres variables du côté droit de l'équation sont constantes : l'anneau ne change pas
en perméabilité, ne gonfle pas, et ne se dissous pas. Tous les autres paramètres sont des
constantes. → On peut les regrouper dans une nouvelle
constante que l'on multipliera par Cintérieur.
D'un point de vue mathématiques, on peut dire que la vitesse
est proportionnelle à une concentration qui chute, et on peut
démontrer qu'on a une linéarisation d'ordre 1 → c'est une
courbe exponentielle.

La physique dit que les 2 principes actifs doivent sortir avec une courbe exponentielle. Au début
relativement rapide, puis après de moins en moins. Donc avec Fick c'est une courbe car les molécules
sont dissoutes. Mais Merck nous dit qu'on libère les 2 principes actifs avec une vitesse constante
(soit une vitesse d’ordre 0), l'un à 15 μg/j l'autre à 120 μg/j.

Chaque anneau libère 15 μg/J d'Ethynyloesradiol et 120 μg/J d'étonogestrel pendant 3 semaines,
Chaque anneau contient 2,7 mg d'Ethynylestradiol et 11,7 mg d'étonogestrel. Si on calcule, la
femme utilise uniquement le tout début de la libération, après elle jette l'anneau avec encore
beaucoup de principes actifs dans l'anneau : Il restera 2,385 mg d'EE et 9,18 mg d'étonogestrel dans
l'anneau = 88 et 78% des quantités initiales des principes actifs → Seulement 12 et 22% des
principes actifs ont été libérés.
à Donc elle n'utilise que le début de la courbe exponentielle qui est d’ordre 0 et ressemble à une ligne
droite = « Libération pseudo ordre 0 »
Le seul désavantage c'est que beaucoup de principe actif finit à la poubelle. Mais l'avantage, c'est
que la femme obtient les 2 principes actifs avec une vitesse constante.





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Système à libération prolongée




II. Système transdermique
1. Généralité

La structure générale de la peau organisée en 3 couches
• Épiderme
• Derme
• Hypoderme
Dans notre cas, on veut amener des hormones dans le sang (pour avoir un effet systémique) donc il
faut arriver jusqu'au derme car c'est là que ce situe les capillaires.

2. Structure

Un dispositif transdermique a une structure :
• Feuille de protection qu'on détache
• Film adhésif qui assure que le patch colle bien
sur la peau (il doit coller pendant une semaine)
• ± Membrane ou peau pour contrôler la vitesse
de libération
• Réservoir de principe actif
• Enveloppe externe pour protégre

Le contrôle de libération du principe actif peut être dû au dispositif si on a une membrane ou à la
peau. L’avantage est que l'administration est plus facile car au lieu d'avaler une fois par jour la
pilule, on met une fois par semaine le patch → l'observance est augmentée.
De plus on évite le 1e passage hépatique. Par voie orale, les hormones passent via le foie qui dégrade
beaucoup d'hormones, donc il faut augmenter la dose pour compenser cet EPPH. Il faut que les
principes actifs soient efficaces à faible taux plasmatiques car on ne peut pas faire passer de
grandes quantités.

3. OrthoEVRA®

C'est un patch pour une semaine (Application de 3 patch + Semaine de privation). On peut le mettre
à différents endroits du corps, on peut prendre notre douche avec. On a une libération contrôlée de :
Norelgestromin + Ethinyl estradiol.

a. Pharmacocinétique

Cela se fait à une vitesse à peu près constante. Pendant la 1e semaine, il faut 3 jours pour atteindre
le plateau et ensuite le taux plasmatique est constant. (courbe à cercle noir)
On voit les taux plasmatiques dans ces 3 semaines du 3e cycle :
• Carrés noirs : comme il y avait une semaine de pause, elle recommence à zéro, et il faut encore
trois jours pour ré-atteindre le taux maximum qui va ensuite rester à peu près constant.
• Cercles blancs + carrés blancs (2e et 3e semaine) : on commence avec taux plasmatiques élevé.
On a un petit pic car on a un nouveau patch donc un peu plus de principe actif libéré mais on
reste dans les mêmes régions de concentrations.
A la 4e semaine, on enlève le patch et le taux plasmatique retombe. On n'a pas d'effets réservoir,
c'est à dire que notre hormone ne s'est pas accumulé dans l'épiderme.
Idem pour la 2e hormone: Ethynyl Estradiol. Après une semaine de pause, ici c'est plus rapide, il faut
attendre seulement 2 jours pour atteindre le plateau.



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Système à libération prolongée




b. Études de préférence entre patch/pilule

On a fait une étude avec 846 femmes ayant utilisé le patch et 650 femmes ayant pris la pilule.
Si on compare patch et pilule, les femmes qui prennent le patch se sentent émotionnellement
mieux. C'est aussi la même chose pour la forme physique.
Si on regarde les différentes tranches d'âge, ce sont surtout les femmes un peu plus âgées qui
profitent surtout de cette voie d'administration qui est plus fin.
Le patch est généralement plus satisfaisant que la pilule notamment a niveau de l’observance car on
arrive à gagner 3% d’observance. (88% → 91%)



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