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cancer du sein ;point de vue genetique .pdf



Nom original: cancer du sein ;point de vue genetique.pdf
Titre: Prévention et Dépistage génétique du risque du cancer
Auteur: Hicham

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Cancer du Sein en 2017
Innovations Diagnostiques Et Thérapeutiques

-Point de vue GénétiqueHicham Mansour

Incidence

- Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment observé chez la
femme dans le monde,
- Nombre de nouveaux cas estimés chaque année>1,5 M

Mortalité

- Cette maladie reste la première cause de décès par cancer chez la
femme
- Nombre de décès par an : >o,5 M

Malgré ces chiffres,
Ce cancer peut être guéri dans 9 cas sur 10,
(INCA/..), si:

- est dépisté/diagnostiqué à un stade précoce,

Mammographie

Tests génétiques,
identifier des anomalies génétiques

Test standard le plus étudié
- héréditaire (familial)
- ou sporadique

Test Génétique Standard du cancer du sein:
Test BRCA1/2
“BRCA mutation carriers have a very high risk of breast and ovarian cancer by age
70, in the ranges 47%-66% and 40%-57%, respectively”.

“Additionally, BRCA mutation-associated breast cancer also have an elevated risk of
other or secondary malignancies, such as male breast cancer, prostate cancer,
pancreas cancer, gastrointestinal cancers (e.g., gall bladder, bile duct, colon and
stomach), and melanoma”.
…..
“Genetic counseling and testing increased surveillance and led to risk-reducing
operations, which resulted in diagnosis of early-stage tumors in patients with
BRCA1/2 carriers°

“BRCA1/2 mutation carriers who have knowledge of their genetic status were more
likely to have early stage disease at the time of breast cancer”
Breast. 2017 Feb;31:224-232. doi: 10.1016/j.breast.2016.11.021.

Les porteurs de la mutation de BRCA: les recommandations de
dépistage du cancer du sein, de l’ovaire et d’autres cancers

Tables summarize the breast, ovarian and others cancers screening recommendations published by the:
- National Comprehensive Cancer Network (NCCN),
- American Cancer Society (ACS),
-and the American College of Radiology (ACR) for BRCA mutation carriers
(Breast. 2017 Feb;31:224-232. doi: 10.1016/j.breast.2016.11.021)

BRCA1
“ This gene encodes a nuclear phosphoprotein,
plays a role in maintaining genomic stability, and it also acts as a tumor suppressor.
The gene product associates with RNA polymerase II.
This protein thus plays a role in transcription, DNA repair of double-stranded breaks, and
recombination“

- 23 Exons
- 30 transcrits (splice variants)
- taille 7207 bps

BRCA2
“ The BRCA2 protein contains several copies of a 70 aa motif called the BRC motif,
and these motifs mediate binding to the RAD51 recombinase, which functions in DNA
repair “

Exons: 26
Taille transcrit 11,386 bp

Variabilité des mutations de BRCA suivant les populations
- Plusieurs anomalies
ont été décrites et
répertoriés,
- Chaque exon peut avoir
un ensemble d’anomalies
- Ces anomalies sont
variables d’une population
à une autre

- Plusieurs bases de
données construites
(Européenne, américaine,
chinoise..
- Un patient peut-être
négatif pour ces
anomalies,
mais peut avoir d’autres
anomalies qui n’ont pas
été décrites.

Chaque Tests génétique pour notre patient va être un test De-novo ,
on scannera son gène comme si on va le scanner pour la première fois

Autres anomalies génétiques

OMIM/NCBI
BRCA peut être négatif, mais on peut développer un cancer du sein familial à
cause des anomalies génétiques d’autres gènes

Technologie
1. Séquençage Sanger :
- 1977----aujourd’hui (qualité)

- Problème de taille, plusieurs expériences de scanner en routine la totalité du gène
- Chaque fragment d’amplification doit être séquencer séparément
- Coût élevé pour la totalité d’un gène

2. Séquenceurs haut-débit (NGS)

Depuis 2001:

- Illumina (GA, Hiseq, Miseq..)
- Roche (454)
- Applied Biosyemes (Solid1_5, Iontorrent, Ion
proton)
- Pacbio
/…

Principe
(NGS)

NGS
Avantage:
-BRCA1, BRCA2, et autres gènes en une seule
expérience
- Temps est relativement rapide
- coût très bas:
15000 USD à <1000 USD

Inconvénient:
- Qualité est variable
- Outils bioinformatique

Test génétiques pour prédire le prognostique des patients
- Several multianalyte tests have been proposed for
predicting outcome in patients with newly diagnosed
primary invasive breast cancer
- All appear to provide prognostic information for relapsefree survival independent of the traditional prognostic
factors such as :
-tumour size, tumour grade and lymph node status.
- Only urokinase plasminogen activator (uPA)/PAI-1
[66,67], Oncotype DX [68,69] and MammaPrint [70] have
to-date been evaluated for clinical value as part of a
randomised prospective trial.
- Number of genes is variable
- The majority were discovered and validated in :
ER-positive, HER2-negative, lymph node negative
patients between 40 and 65 years of age.
- Oncotype DX, MammaPrint, EndoPredict and Prosigna, however, were also found to be
prognostic in lymph node positive patients (1e3 metastatic
nodes),
- None can currently be recommended for predicting the
response to a specific form of chemotherapy.
Eur J Cancer. 2017 Feb 27;75:284-298.
doi: 10.1016/j.ejca.2017.01.017.

a NCCN guidelines discuss MammaPrint and Prosigna but do not specifically
recommend either test.
b ESMO and the St. Gallen group do not differentiate between lymph node
negative and lymph node positive disease.

Tests Epigénétiques

Whole Methylome – Cancer du Sein
Méthylation: (ALL CpG islands, GENCODE promoters and differentially methylated
regions (DMRs))

Breast cancer Patients caracteristics
Tissue

Tumor and adjacent normal tissue

Number

100

Gender

Female

Ethnicity

Caucasian (White)

Age

[42-67]

PatholDiagno
Infiltrating ductal carcinoma or Infiltrating
sis
lobular carcinoma
Stage

- 248 biomarqueurs épigénétique
(Methylated Regions)
- 50 nucléotides de différents chromosomes,
- Performances élevée dans la distinction du
cancer du normal

I and II

TNM
T1N0M0/T2N0M0/ T3N0M0 /T1N1M0/T2N1Mo

- Methylation biomarkers for breast cancer Publication Number WO 2013186639 A3, Application number
PCT/IB2013/002012
- COMPOSITE EPIGENETIC BIOMARKERS FOR ACCURATE SCREENING, DIAGNOSIS AND PROGNOSIS
OF BREAST CANCER

Service d’Oncogénétique
En Collaboration avec des laboratoires d’analyses
médicales (National et International)

Service d’Oncogénétique

 Conseil en génétique
Pour évaluer l’absence ou la présence d’un risque génétique de développer
un cancer,

 Tests génétiques
- BRCA1 et BRCA2

- ῀100 gènes (BRCA, APC, hMLH1..…)
- Test de suivi, cellules tumorales circulantes et l’ADN tumoral circulant.

Service d’Oncogénétique

Merci


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