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Trilostane .pdf


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SYNTHÈSE

Trilostane
Actualités thérapeutiques
Le trilostane a révolutionné le traitement du syndrome de Cushing chez le Chien. Pour autant, il s’agit d’une molécule très technique qui demande un suivi attentif de l’évolution des malades et la réalisation de tests diagnostiques
répétés si nécessaire. C’est à ce prix que les adaptations posologiques éventuellement souhaitables peuvent être
réalisées. Nous présentons ici les diverses situations qui peuvent être rencontrées avec l’utilisation de cette molécule
incontournable dans le traitement de l’hyperadrénocorticisme.

Le syndrome de Cushing chez le chien n’est pas une affection mortelle mais peut être à l’origine de graves complications (diabète sucré, hypertension, pyélonéphrite, thromboembolie pulmonaire) et avoir un impact considérable sur
la qualité de vie de l’animal. L’élimination des signes cliniques secondaires à l’hypercortisolémie est l’objectif principal du traitement. En 1998, le trilostane a été décrit pour
la première fois en médecine vétérinaire comme traitement
pour les chiens atteints d’hypercorticisme (HC)1. Depuis lors,
le médicament a acquis une grande popularité et est maintenant homologué pour l’utilisation chez les chiens atteints
d’ HC sous la dénomination Vetoryl® (laboratoire Dechra).

Mécanisme d’action du trilostane
Alexis Lecoindre
CEAV de médecine interne
Ancien interne de l’Animal
Health Trust Newmark et UK
Dip. ECVIM-CA
VetAgroSup Lyon
Campus vétérinaire
Marcy-l’Étoile (69)

La 3b-hydroxystéroïde déshydrogénase est essentielle
pour la biosynthèse de toutes les classes d’hormones stéroïdes, à savoir les glucocorticoïdes, les minéralocorticoïdes,
la progestérone, les androgènes et les œstrogènes (figure).

1
Schéma général de biosynthèse des hormones stéroïdes.

Le trilostane bloque la conversion de la prégnénolone en
progestérone et donc la production de ses produits finaux
cortisol, aldostérone et androstènedione. Cependant, des
effets supplémentaires plus distaux dans la cascade enzymatique sur la 11b-hydroxylase et sur l’interconversion
du cortisol et de la cortisone par la 11b-hydroxystéroïde
déshydrogénase sont également discutés2.

Pharmacologie
Le trilostane a une faible solubilité dans l’eau et est mieux
absorbé avec les aliments. Par conséquent, les propriétaires
devraient être informés d’administrer du trilostane avec de
la nourriture. Au niveau du foie, le trilostane doit être
converti en métabolites actifs (par exemple le kétotrilostane).

L’effet du trilostane ne dure pas 24 heures. En effet, les
concentrations plasmatiques maximales de trilostane et
de kétotrilostane se situent entre 1,5 et 2 heures après
l’ingestion et les concentrations reviennent à la valeur de
référence après environ 10 à 18 heures3.

Dose initiale et fréquence
Lorsque le trilostane a été introduit sur le marché vétérinaire,
la dose initiale était de 2 à 10 mg/kg une fois par jour. De
nos jours cependant, des doses beaucoup plus faibles sont
recommandées : dose initiale de 1-2 mg/kg une fois par
jour ou 0,5-1 mg/kg deux fois par jour. Les chiens de plus
grands formats (> 15 kg) ont besoin de doses plus faibles
et devraient donc être traités à raison de 1 mg/kg une fois
par jour ou de 0,5 mg/kg deux fois par jour4. L’administration deux fois par jour semble conduire à un contrôle légèrement plus rapide de la maladie et éventuellement un meilleur contrôle clinique. Les chiens traités une fois par jour
peuvent nécessiter une dose quotidienne plus élevée. La
décision de traiter deux fois par jour doit être prise avec
les propriétaires. Les chiens diabétiques présentant un HC
devraient avoir le trilostane et l’insuline administrés à la
même fréquence (habituellement deux fois par jour), bien
que des études détaillées restent manquantes5, 6.
L’absorption de trilostane est augmentée par la prise concomitante de nourriture. Le premier contrôle doit être planifié après environ 10 à 14 jours de traitement. Cependant, lors
de ce contrôle la dose ne doit être modifiée que si la concentration de cortisol post-ACTH est inférieure à l’idéale ou
si aucune amélioration clinique n’est notée et que la concentration de cortisol post-ACTH est encore bien supérieure à
l’idéale. Les concentrations de cortisol diminuent jusqu’à
4 semaines après le début du traitement, même si le chien
reste sur la même dose. D’autres contrôles sont recommandés après environ 4, 8, 12 et 16 semaines et par la suite
tous les 3-6 mois7. En général, de nombreux chiens ont
besoin d’une augmentation de la dose initiale et plus tard,
au cours de la thérapie à long terme, la dose diminue. Les ajustements des doses de trilostane doivent être effectués par
incréments de 2,5-5 mg/chien/jour selon la taille de l’animal7.

Surveillance
Actuellement, le traitement au trilostane est contrôlé par des
tests de stimulation ACTH réguliers. Les signes cliniques rapportés par les propriétaires sont importants en plus du cortisol
N°443 du 6 au 12 avril 2017

16

Chat/Chien
post-ACTH pour guider la thérapie. Le cortisol poststimulation à l’ACTH varie en fonction de l’intervalle entre le
dosage et le test. Par conséquent, il est important de maintenir l’intervalle constant pour chaque patient d’un test à l’autre. Il est recommandé de réaliser le test de stimulation à
l’ ACTH 2-3 heures après la prise7. La plage de référence
pour le cortisol post-ACTH est de 2-5 µg/dl (55-135 nmol/l).
Les mêmes objectifs de traitement sont utilisés pour les
chiens à la fois une fois et deux fois par jour7.
Les signes cliniques signalés par les propriétaires sont très
subjectifs et ne semblent pas fiables comme seule méthode de surveillance. De même l’utilisation du cortisol
basal sans stimulation à l’ACTH n’est pas recommandée.
En effet, les concentrations de cortisol basal présentent
un chevauchement considérable entre les chiens ayant un
contrôle excessif, adéquat ou inadéquat8, 9.

Efficacité
Chez la majorité des patients, le trilostane est très efficace
pour supprimer la sécrétion de cortisol et contrôler les signes
cliniques. De nombreux signes cliniques (par exemple une
diminution de l’activité, de la polyurie et de la polydipsie) se
résolvent rapidement, mais certains (anomalies dermatologiques, abdomen pendulaire) peuvent prendre plusieurs mois
pour s’améliorer10. Une faible proportion de chiens atteints
d’HC ne sont pas bien contrôlés par le trilostane. Chez les
chiens atteints de diabète sucré de manière concomitante, les
besoins en insuline et les concentrations en fructosamine
ne diminuent pas constamment au cours du traitement par
le trilostane11. La réduction prospective des doses d’insuline au début du traitement par le trilostane n’est probablement pas justifiée. L’adrénalectomie reste le traitement de
choix pour les formes de HC surrénalien. Si la chirurgie n’est
pas une option, le trilostane peut être utilisé.

Sécurité
Les effets indésirables du trilostane sont observés dans 10
à 25 % des cas et sont habituellement légers et auto-limitants
(signes gastro-intestinaux)10. Cependant, le trilostane réduit
non seulement les concentrations de cortisol mais aussi (dans
une moindre mesure) l’aldostérone. Un excès de suppression des glandes surrénales et un état d’hypoadrénocorticisme peuvent donc se produire, justifiant l’arrêt immédiat
du traitement au trilostane. Comme le trilostane est un inhibiteur enzymatique compétitif, son effet est rapidement
réversible. Cependant, dans certains cas, la suppression
des glandes surrénales peut durer de quelques semaines à
plusieurs années. Dans ces cas, on peut soupçonner une
nécrose surrénalienne, éventuellement induite par les
concentrations élevées d’ACTH pendant la thérapie12, 13.
Lorsque l’hypoadrénocorticisme est suspecté, un arrêt du
traitement au trilostane est nécessaire et, selon les signes cliniques, l’administration de quelques jours de prednisolone accompagnée éventuellement d’une fluidothérapie (en
fonction de la clinique de l’animal) peuvent être nécessaires.
Le traitement peut être de nouveau mis en place lors de la

réapparition des signes cliniques d’HC. Avant de redémarrer
le traitement au trilostane, un test de stimulation de l’ACTH est
nécessaire pour documenter la restauration de l’activité surrénalienne. Le trilostane devrait ensuite être réintroduit à une
dose très faible (0,1-0,5 mg/kg) et augmenté très lentement.
Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation du
trilostane avec des antagonistes de l’aldostérone (comme la
spironolactone) et les effets des inhibiteurs de l’enzyme
de conversion de l’angiotensine peuvent être favorisés.
Le médicament doit être utilisé avec plus de prudence
chez les animaux présentant une maladie rénale ou cardiaque préexistante. Aucune donnée spécifique sur les interactions médicamenteuses n’existe et ces commentaires sont
purement préventifs. Aucune interaction médicamenteuse
indésirable n’a été observée chez les chiens recevant du
trilostane et divers médicaments anti-inflammatoires non
stéroïdiens, des antibiotiques, des préparations d’insuline.
Le trilostane ne doit pas être administré lorsqu’un animal
est malade ou s’il subit une intervention chirurgicale, la
réponse au stress sera réduite en raison du traitement14. n

Trilostane chez le Chat
Le trilostane a été utilisé avec succès (hors AMM) pour traiter le HC félin. Cependant
en raison de la rareté de cette affection seulement 2 séries de cas sont actuellement publiées15, 16. Aucune information d’un point de vue pharmacocinétique n’est
à ce jour disponible dans cette espèce, cependant il semblerait que l’effet sur la production de cortisol est similaire à celle du chien.
Le traitement est administré à une dose initiale de 1-2 mg/kg par jour15, 16. La reformulation est souvent nécessaire. Le trilostane semble être bien toléré et commence à produire une amélioration clinique dans les 2 à 3 semaines dans la majorité
des cas. De nombreux chats montrent une réduction de leurs besoins en insuline,
sans apparition de rémission du diabète sucré. Les complications rapportées du
trilostane incluent l’anorexie, la léthargie et l’hypernatrémie/hypokaliémie. Il n’existe
aucun critère publié pour évaluer la réponse au traitement. Bien que les tests de
stimulation ACTH soient utilisés pour surveiller la réponse, les valeurs cibles et le
moment du test doivent être extrapolés à partir des résultats obtenus chez le
Chien. Toutefois, il est important que l’état clinique du chat soit le principal critère
utilisé pour déterminer la dose de trilostane plutôt qu’un test de laboratoire.
Bibliographie

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N°443 du 6 au 12 avril 2017

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