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la lettre du neurologue mai 2017 .pdf



Nom original: la lettre du neurologue mai 2017.pdf

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ÉDITORIAL

Nouveaux virus et vieux germes :
le point de vue du neurologue

New viruses, old germs: the neurologist’s point of view

L

es manifestations neurologiques associées aux maladies infectieuses sont
connues de longue date. Certains tableaux classiques décrits dans les ouvrages
de référence étaient considérés comme historiques : paralysie générale ou tabès
liés à des neurosyphilis tardives, encéphalomyélites rabiques, méningites tuberculeuses
foudroyantes… Néanmoins, le défaut de couverture vaccinale (tuberculose)
ou le relâchement de la protection contre les infections sexuellement transmissibles
ont conduit à une forte résurgence de ces vieilles maladies infectieuses
que l’on croyait quasiment éteintes.
Parallèlement, le VIH, qui a tant fait parler de lui dans les années 1980
puis beaucoup moins avec la découverte des thérapies antirétrovirales ciblées,
continue à sévir et donne des tableaux cliniques neurologiques plus frustes,
marqués par des troubles cognitifs ou des complications cérébrovasculaires.

Pr Sophie
Dupont

Service de neurologie,
hôpital de la Pitié-Salpêtrière ;
Centre de recherche de l’Institut
du cerveau et de la moelle épinière (ICM),
UMR 7225 CNRS-UMRS 975 Inserm,
université Pierre-et-Marie-Curie, Paris.

S. Dupont déclare
ne pas avoir de liens d’intérêts.

Enfin, certaines parasitoses sont toujours actives mais demeurent finalement
peu connues, étant principalement considérées comme des pathologies d’importation.
Ce ne sont pourtant pas ces “vieux germes” qui font le cœur de l’actualité
mais de “nouveaux virus” aux noms poétiques ou barbares : Zika, chikungunya, etc.
Il nous paraissait donc important de faire un point sur l’ensemble des complications
neurologiques liées aux virus, bactéries et parasites, anciens et nouveaux.
Un grand merci à tous les auteurs qui ont répondu présent et nous ont proposé
ces articles passionnants, et à Valérie Pourcher, qui m’a apporté le point de vue
ô combien précieux (et amical) de l’infectiologue.
le courrier du
spécialiste

ÉDITORIAL

2e PARTIE À PARAÎTRE EN JUIN 2017

REVUE DE PRESSE

Nouveaux virus et
vieux germes :
le point de vue de
l’infectiologue

X. Ayrignac, J. Lagarde

V. Pourcher

En coédition avec

DOSSIER

Quoi de neuf en neuro-in
fectiologie ?
Deuxième partie

• Neuropaludisme

: de
V. Laurent, F. Bruneel la physiologie à la clinique

• Atteinte neurologiqu

e et parasitoses

A. Paugam

• Actualités de la

rage en 2017

A. Mailles, J.P. Stahl

• Tuberculose neurologiqu
V. Pourcher, M. Jaspard

Pr Sophie Dupont

Société éditrice : EDIMARK

CPPAP : 0322 T 81397



Vol. XXI - n° 6
Juin 2017

AVIS AUX LECTEURS

(Paris)

L’abonnement,

PÉRIODIQUE DE FORMATION
EN LANGUE FRANÇAISE

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Coordination :

SAS

– ISSN : 1276-9339

Mensuel
Prix du numéro : 26

e

et Dr Valérie Pourcher

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discipline
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Revue indexée dans
la base internationale
ICMJE

23/05/2017 15:17:13

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VOCABULAIRE

La prosopopée du virus
Par Jean-Joseph Julaud (Paris),
professeur de français, auteur de romans, nouvelles, livres pratiques et essais

E

nfin ! Enfin une visite aimable, la promesse
d’une présence courtoise, déférente, attentive à mon histoire, moi, le vaincu, enfermé
dans ma cellule, observé, ­surveillé, traqué par
des chercheurs qui se sont ligués, sur toute la
planète, pour me torturer, ­m’empoisonner, moi,
le tortionnaire diabolique, l’empoisonneur fou !
Pourtant, j’aurais mauvaise grâce à me plaindre
aujourd’hui, après des millénaires d’existence :
ce n’est que depuis le XXe siècle que je suis identifié : hélas pour moi, l’œil et l’intelligence de
l’homme ont dépassé les apparences simples,
ont foré la matière, décousu toutes sortes de
tissus animaux et végétaux, avec leurs patients
microscopes, leur logique au scalpel, leurs
calculs besogneux. Voilà cent ans à peine, ils
ont crié victoire – je les entends encore : “Il est
là, le virus, nous le tenons ! Il se tient caché dans
les cellules qu’il dévaste, où nous allons le tuer !”
Ah ah, les amis, pas encore, je n’ai pas dit mon
dernier mot, pas lâché mon dernier venin !
Venin… moi, virus, voilà ce que je signifiais
en latin : “venin”. De façon plus générale, on
­m’employait aussi pour désigner le suc des
plantes, la sève qui s’écoule, celle de la tige
brisée ou celle de l’homme ardent. Et puis, au fil
des siècles, on m’a fait descendre dans les zones
obscures et tourmentées où le genre humain
bataille pour créer sa descendance : j’étais,
vers 1700, le coupable de toutes les maladies de
leurs sexes contaminés, aux chancres purulents.
Moi l’accusé du vénérien, moi le virus, bien
tranquille encore, je piétinais en farandoles
démoniaques, depuis des millénaires, la race des
hommes ! Il suffisait qu’au temps des ­Égyptiens
l’agitation brouillonne des constructeurs de
pyramides m’irritât pour que je calme tout le
monde avec des fièvres à rougeurs, des membres
déformés, paralysés... J’ai fait des ravages dans
l’Athènes de Périclès, dans les paradis ­d’Arcadie ;
j’ai répandu la terreur dans la Rome des empereurs, et sur toute la Terre. Aujourd’hui on
© CMHDN 2015;19(4):86-87.

nomme mes folies “grippe”, “variole”, “fièvre
jaune”, “rage”, ou autres noms qui terrifient :
“VIH” ou “Ebola”.
1711 ! Qu’est-ce qui m’a pris en 1711 ? Je ne
sais pas, mais j’en ressens encore une sorte de
plaisir trouble… C’était au début d’avril, il faisait
beau à Versailles, ce château d’une repoussante saleté où tout le monde se soulageait
dans les recoins. Ah, quelle voie triomphale
on ­m’offrait ainsi pour jouer au casse-“têtes
couronnées” ! J’ai sauté sur le Grand Dauphin,
le fils de Louis XIV. En huit jours, je l’envoyais
ad patres avec la plus belle petite vérole qui
fût ! L’année suivante, en février, j’expédie le
fils du Grand Dauphin, le duc de Bourgogne,
29 ans, et sa belle-fille, la délicieuse duchesse
Marie-Adélaïde, 26 ans, au moyen d’une fièvre
éruptive aux mille boutons : la rougeole ! Il reste
leurs 2 enfants… Le petit duc de Bretagne, 5 ans,
adorable ! Je n’en fais qu’une bouchée… Mais,
mais… On m’enlève le duc d’Anjou, il n’a que
2 ans. Deux jours m’eussent suffi ! J’enrage, ses
nourrices le sauvent. Ne te réjouis pas, bambin !
Tu vas devenir le grand roi Louis XV. J’ai tout le
temps de préparer ma vengeance. La voici : gros
corps devenu croûte noire en 3 jours, tu meurs
du virus de la variole en 1774, à 64 ans ! Victoire !
La fête, encore la fête, partout sur la terre,
jusqu’aux temps si récents où l’on m’a découvert, squatteur de cellules où je mets la pagaille.
Malgré les cent visages et les cent tailles
que je possède, on me reconnaît depuis les
années 1950, on m’ôte mes déguisements, mon
acide nucléique, ma capside, mon allure iso­
caédrique ou hélicoïdale, et me voici aujourd’hui
nu face à vous, honteux, fragile, blessé…
Mort ? Pas encore ! Dites bien à ceux qui vous
envoient que je ne suis pas seul, nous sommes
une armée d’inconnus, tapie dans tous les coins
de votre vie où vous devenez faible. Dites à vos
chercheurs d’affûter leurs vaccins. La vie, c’est
leur victoire ; la mort, notre venin !

La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017  |  115

DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?

Complications neurologiques
chez les personnes
vivant avec le VIH et traitées
Neurological complications in HIV-infected patients
treated with combined antiretroviral therapies
A. Moulignier*

D

ans les pays où l’accessibilité aux soins est
facile et gratuite, le développement de nombreuses associations d’antirétroviraux (ARV)
efficaces a modifié l’éventail des complications neurologiques associées au VIH. La fréquence des infections opportunistes (IO) a diminué, ainsi que celle des
lymphomes cérébraux primitifs (LCP), au profit des
complications liées au vieillissement des personnes
vivant avec le VIH (PVVIH), dont l’espérance de vie
approche désormais celle de la population générale (1).
En France, aujourd’hui, plus de 90 % des PVVIH sont
intégrées dans un système de soins, près de 90 % ont
une charge virale plasmatique (CVpl) ­indétectable, et
près de 70 % ont à la fois une CVpl indétectable et un
nombre de CD4 > 350/­mm3 (2). Dans le cadre de cet
article, il n’est pas possible de détailler les complications neurologiques qui restent encore fréquentes (3,
4), et nous nous limiterons à celles qui suscitent des
demandes d’avis neurologiques les plus fréquentes :
troubles cognitifs, pathologie cérébrovasculaire et
effets iatrogènes des nouvelles molécules.

Troubles neurocognitifs

* Service de neurologie et consultation mémoire, Fondation Rothschild,
et service des maladies infectieuses et
tropicales, hôpital Tenon, Paris.

Si l’hypothèse d’un vieillissement cérébral anticipé
ou accéléré, engendré par une activation immune
persistante malgré un bon contrôle virologique, et
par une possible iatrogénicité des ARV, est encore
conjecturelle, les troubles neurocognitifs (TNC)
demeurent fréquents chez les PVVIH (5). Si la fréquence des démences liées au sida a rejoint celle
des démences en population générale, la fréquence
des troubles légers varie selon les études de 6 à
75 %  (5). Le risque de TNC semblerait plus élevé
chez les PVVIH plus âgées (6). Les atteintes du
système nerveux central (SNC), directement liées
au VIH, n’ont pas été résolues par les ARV, comme
l’ont été d’autres complications neurologiques tels

126  |  La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017

que les IO ou les LCP. Plusieurs hypothèses ont été
avancées comme la compartimentalisation ou la
sanctuarisation du VIH dans le SNC, la persistance
d’une activation macrophagique/­microgliale chronicisée, la moindre pénétration de certains ARV dans
le SNC (CNS penetration-effectiveness [CPE]), voire
la neuro­toxicité des ARV devant l’amélioration des
performances cognitives après leur arrêt, ou objectivée en IRM fonctionnelle (7).
La difficulté majeure rencontrée dans l’appréciation
exacte de ces TNC, désormais souvent réunis sous
le terme HIV-Associated Neurocognitive Disorders
(HAND), réside dans la création de critères neuro­
psychologiques propres aux PVVIH (critères dits de
Frascati) [8], critères qui ne sont utilisés dans aucune
autre pathologie neurologique, et qui aujourd’hui sont
sujets à controverses (9-12). Ainsi, selon les critères
choisis, pour la même population, les TNC affectent
48 % des PVVIH et 36 % des sujets témoins non VIH,
si on applique les critères de Frascati, mais seulement
5 % et 1 % respectivement selon les critères neurologiques classiques des consultations mémoire et,
enfin, 17 % et 5 % en utilisant la méthode Multivariate
Normative Comparison (MNC) [13]. Trouver plus de un
tiers de TNC chez les témoins non VIH d’âge médian
de 54 ans indemnes de pathologie neurologique
témoigne du caractère très imparfait des critères de
Frascati (8), comme cela est désormais souligné dans
de nombreux articles (10, 11, 13, 14). Le profil des TNC
observés chez les PVVIH est assez proche de celui
de pathologies neurologiques affectant des sujets
relativement jeunes, comme la sclérose en plaques,
par exemple. Mais toute cette littérature cognitive
neurologique, et aussi celle consacrée au Subjective
Cognitive Impairment (SCI) − dont l’importance est
croissante dans les pathologies neurodégénératives,
notamment −, n’est pas exploitable dans l’infection
VIH puisque les critères de Frascati appliquent comme
valeur seuil pathologique une différence d’un écart

Points forts
»» 150 000 personnes vivant avec le VIH (PVVIH) sont recensées en France.
»» Les complications neurologiques le plus fréquemment rencontrées sont :
1) les troubles neurocognitifs ;
2) les complications cérébrovasculaires (risque d’AVC multiplié par 7 et risque de la maladie des petites
artères cérébrales multiplié par 2) ;
3) les effets iatrogènes neurologiques des antirétroviraux (neuropathies avec les ARV nucléosidiques
et troubles cognitifs et psychiatriques avec les nouveaux ARV).

type par rapport aux valeurs normales définies, valeur
seuil non validée dans les tests neuropsychologiques.
De nombreux travaux consacrés aux TNC sont menés
aux États-Unis, où seuls 30 % des PVVIH ont une
CVpl < 200 copies/ml (15). Ainsi, dans l’un des articles
de référence (16), cité près de 900 fois, 59 % (44 %
sous ARV) des PVVIH ont une CVpl détectable, et
34 % (16 % sous ARV) ont une réplication virale
dans le liquide cérébrospinal (LCS). Par conséquent,
trouver 52 % de TNC dans cette population n’est pas
transférable aux PVVIH suivies en France (12). Autre
exemple, dans la cohorte d’Hawaï dévolue aux PVVIH
âgées, seuls 46 % d’entre eux ont une CVpl indétectable (17-19). À l’inverse, chez des PVVIH contrôlées
et ne présentant aucune comorbidité cognitive, la
prévalence des TNC était seulement de 18 % (6),
résultats comparables à ceux retrouvés dans le groupe
témoins VIH− de l’étude HNRC (20). Par comparaison, les travaux montrant une prévalence faible des
TNC chez des PVVIH contrôlées sont très peu cités :
la cohorte multicentrique américaine (MACS) [21] a
été citée 53 fois depuis 2007 ; la cohorte britannique,
14 fois depuis 2014 (22) et 13 fois depuis 2011 (23) ;
une autre étude, seulement 1 fois depuis 2015 (24).
Ce biais de citation n’est pas propice à une analyse
sereine des données, comme cela a été souligné à plusieurs reprises (10-12). La fréquence des comorbidités
retentissant sur les tests cognitifs est plus importante chez les PVVIH que dans la population générale
(10 à 30 % sont d’anciens usagers de drogues illicites
substitués ou sevrés, 50 % consomment des drogues
récréatives, 20 % régulièrement de l’alcool ; 10 à 30 %
sont coinfectés par le virus de l’hépatite C ; 40 à 50 %
ont ou ont eu des troubles psychiatriques ; 25 à 60 %
ont un syndrome métabolique ; 20 à 30 % ont des
pathologies cardiovasculaires ; 40 % présentent un
syndrome d’apnée du sommeil) [1, 5, 9, 25]. Un article
récent montre que la polymédication est 2 à 3 fois
plus fréquente chez les PVVIH âgées que dans la
population générale (26).
Malgré toutes ces interrogations concernant le
vieillissement cognitif des PVVIH bien contrôlées, la
question du dépistage, de la signification et du pronostic des TNC, surtout dans le cas de troubles légers
à modérés, est d’importance. Ces derniers peuvent
limiter l’observance du traitement ARV, et, par un
effet boomerang, augmenter l’infestation du SNC.

Une surestimation alarmiste peut rendre anxieux les
patients eux-mêmes mais aussi leurs médecins, ce
qui peut conduire à des modifications thérapeutiques
inutiles. À l’inverse, la banalisation d’une atteinte
mineure pourrait conduire au diagnostic trop tardif
d’une complication liée au VIH ou d’une pathologie
neurodégénérative associée. Les dernières études
infirment le risque d’augmentation ou d’évolution
plus rapide des pathologies neurodégénératives
comme la maladie d’Alzheimer ou la maladie de
Parkinson (27). Les dernières recommandations,
notamment celles de l’European AIDS Clinical Society
(EACS) 2015 (28, 29), sont de rechercher systématiquement une plainte cognitive chez les PVVIH et de
leur proposer une évaluation neuro­psychologique
si elle est présente.

Complications
cérébrovasculaires

Mots-clés
VIH
Antirétroviraux
Troubles
neurocognitifs
Complications
cérébrovasculaires

Highlights
»»150 000 individuals infected
by HIV are present in France.
»»The main neurological com­
plications in this population
are:
1) the neurocognitive disor­
ders ;
2) the cerebrovascular compli­
cations (risk of stroke increased
to 7 times and cerebral small
vessels disease twice higher
than the general population) ;
3) the iatrogenic effects of the
antiretroviral drugs (neuro­
pathies with the oldest ones,
cognitive and psychiatric
­disorders with the newest).

Keywords

Malgré plus de 200 articles publiés, une méta-­
analyse récente chez les PVVIH sous ARV efficaces
n’a trouvé que 5 études exploitables. Elle montre que
les AVC seraient 7 fois plus fréquents chez les PVVIH
que dans la population générale (30). Le sur-risque
vasculaire dans la population vieillissante des PVVIH
est aujourd’hui démontré, malgré la surveillance
étroite dont elles bénéficient ; l’augmentation de
la prévalence des événements cérébrovasculaires,
surtout ischémiques, chez les PVVIH bien contrôlées
sur le plan immunovirologique, est certaine (31-33).
Les PVVIH cumulent en effet les facteurs de risque
vasculaire traditionnels, plus fréquents chez eux
que dans la population générale (34), mais aussi
des facteurs de risque vasculaire non conventionnels (inflammation chronique, activation immune
et immunosénescence par exemple), plus spécifiquement liés au VIH et/ou aux ARV (35). Le risque
d’AVC paraît plus élevé chez les femmes que chez
les hommes et les hypothèses avancées sont, entre
autres, une activation immune peut-être plus
importante chez les femmes, indépendamment du
contrôle de la réplication virale.
Le risque d’AVC hémorragique est resté stable
depuis le début de l’épidémie et est très nettement associé à la consommation de drogues.

HIV
Antiretrovirals
HIV-associated
neurocognitive impairment
Cerebral small vessel disease

La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017  |  127

DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?

Complications neurologiques chez les personnes vivant avec le VIH et traitées

Les complications infectieuses sont maintenant rares
chez les PVVIH traitées, en raison de la restauration
immune obtenue par les ARV, si bien qu’aujourd’hui
les étiologies les plus fréquentes sont celles des AVC
ischémiques : maladie athérothrombotique, cardiopathie emboligène et maladie des petites artères
cérébrales (MPAC) [figure].
L’atteinte préférentielle des petites artères cérébrales
dans le VIH a été démontrée par une série autopsique excluant toute variable confondante (36).
Nous avons montré que la prévalence de la MPAC
était plus fréquente chez les PVVIH que chez des
sujets témoins non VIH appariés, malgré un contrôle
immunovirologique parfait depuis une dizaine
­d’années (étude ANRS EP51 MicroBREAK) et déjà
présente à un âge relativement jeune (37). De nombreux travaux montrent que les TNC seraient davantage associés aux facteurs de risque cardiovasculaire
et à la MPAC qu’aux marqueurs de l’infection VIH ou
aux traitements. Une étude autopsique prouve que
les TNC étaient associés à la MPAC et non à la présence d’une encéphalite due au VIH (38). La cohorte
AGEhIV a montré que la survenue d’une MPAC est
un facteur indépendant des TNC chez les PVVIH bien
contrôlées (39). L’identification des déterminants de
la MPAC est donc très importante puisque les traitements préventifs ou curatifs sont peu nombreux,
en dehors du contrôle strict des facteurs de risque.
Enfin, l’algorithme décisionnel de prise en charge des
AVC, datant de 2012, propose aux PVVIH un transfert en urgences neurovasculaires trop tardif (40).
Par conséquent, devant un déficit neurologique,
les PVVIH sont trop souvent dirigées vers les services de maladies infectieuses alors que devant un
Infarctus silencieux

Hypersignaux de la
substance blanche

Microsaignements

Diffusion

FLAIR

T2*

FLAIR
Figure. IRM cérébrale 3 Teslas : exemples de lésions de la maladie des petites artères
cérébrales. Iconographie fournie par le Dr Julien Savatovsky, Fondation Rothschild, Paris.

128  |  La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017

trouble cardiaque aigu, elles sont d’emblée dirigées
vers les unités de soins intensifs cardiologiques. Le
pronostic de la thrombolyse i.v., en cas d’infarctus
cérébral, serait moins bon chez des PVVIH que chez
des patients non VIH (41). Le risque de mortalité
directement liée au traitement n’est pas différent
entre les 2 populations, mais le risque de décès
ajusté à l’âge et au sexe est 2,26 fois plus important chez les PVVIH. Cette étude ne permet pas
de comprendre cette différence mais soulève les
hypothèses suivantes : AVC plus sévère, intérêt de
proposer des soins actifs versus des soins palliatifs
aux PVVIH, retard à la réalisation de la thrombolyse
par hésitation diagnostique entre pathologie neurovasculaire et autres complications associées au VIH.
Dans notre expérience, nous n’avons pas observé de
complications particulières liées à l’infection VIH,
notamment avec la thrombolyse intraveineuse ou
intra-artérielle, et même la thrombectomie.

Complications iatrogènes
Il existe peu de pathologies chroniques en dehors
de l’infection VIH qui requièrent l’emploi prolongé
de multiples associations thérapeutiques. L’utilisation précoce de nouvelles molécules dont les effets
indésirables n’ont pas été parfaitement identifiés
représente une autre singularité propre à l’infection
VIH, étant donné le besoin urgent de nouveaux ARV
chez des patients en échec thérapeutique ou qui
souhaitent une simplification de leur prise médicamenteuse afin d’améliorer leur qualité de vie.
Les neuropathies périphériques (NP) qui étaient très
fréquentes avec les ARV nucléosidiques, comme la
stavudine, la didanosine ou la zalcitabine, sont beaucoup plus rares avec les nouveaux ARV. De même,
les NP dues au VIH étaient surtout associées à une
immunodépression prolongée, situation moins
fréquente en France aujourd’hui. Les inhibiteurs de
protéase ont été incriminés dans la survenue de NP,
mais le plus souvent en association avec des ARV
nucléosidiques. Cependant, les patients exposés aux
premiers ARV gardent des douleurs neuropathiques
invalidantes responsables d’une franche altération
de la qualité de vie (42). Enfin, certaines associations
thérapeutiques incluant le ritonavir ou le cobicistat
peuvent aggraver la neurotoxicité d’autres molécules, notamment la vincristine. Les inhibiteurs
d’intégrase, et surtout le raltégravir, peuvent être
responsables de pathologies musculaires allant
d’une élévation asymptomatique des CPK à une
rhabdomyolyse.

DOSSIER

La iatrogénie affectant le SNC des ARV est une préoccupation légitime des PVVIH et des cliniciens qui
les prennent en charge. En effet, elle peut être favorisée par la fréquence des complications liées à la
sanctuarisation du VIH dans le SNC et la prévalence
des troubles anxieux et de l’humeur, qui peuvent
affecter, respectivement, 47 % et 22 % des PVVIH
homo- ou bisexuels, et par conséquent conduire
à des comportements dangereux ou à risque. Les
patients inclus dans les essais thérapeutiques ne sont
pas vraiment représentatifs de la population à qui
les médicaments sont prescrits en vie réelle. Si les
troubles neuropsychiatriques de l’éfavirenz ont été
bien décrits, la iatrogénicité neurologique et psychiatrique (troubles du sommeil, cauchemars, rêves
agités, céphalées, troubles de la mémoire, anxiété,
dépression, fatigue, etc.) des nouveaux ARV comme
l’elvitégravir, le dolutégravir ou la rilpivirine paraît
plus importante que prévu, de l’ordre de 20 à 35 %
des prescriptions. Un meilleur recueil de ces effets

iatrogènes en vie réelle est donc indispensable pour
mieux les comprendre et limiter les explorations
complémentaires inutiles.

Conclusion
Avec 150 000 PVVIH en France (dont 20 % ignorent
leur statut) et 6 500 nouvelles contaminations
annuelles (chiffre stable depuis 2007), les complications neurologiques affectent encore de nombreuses
PVVIH et probablement pour plusieurs années,
compte tenu du chevauchement des pathologies
neurologiques liées à l’âge et au VIH. Leur prise en
charge ne se conçoit que dans une confrontation
multidisciplinaire impliquant neurologue, infectiologue, neuroradiologue, neurochirurgien et neuro­
psychologue, étant donné leur multiplicité et leur
complexité. Elles restent un des enjeux importants
de l’infection VIH.


A. Moulignier déclare avoir
reçu un soutien financier
de l’ANRS pour l’étude ANRS E51
MicroBREAK.

Références bibliographiques
1. Moulignier A. Dementia complex due to HIV disease and
aging. Psychol Neuropsychiatr Vieil 2007;5(3):193-207.
2. Delaugerre C, Ghosn J, Lacombe JM et al. Significant
reduction in HIV virologic failure during a 15-year period
in a setting with free healthcare access. Clin Infect Dis
2015;60(3):463-72.
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4. Moulignier A, Lescure FX, Savatovsky J. Manifestations
neurologiques centrales associées à l’infection VIH-1. EMC
Neurol 2014:1-16 [Article 17-051-B-10].
5. Lescure FX, Moulignier A. Troubles cognitifs associés à
l’infection VIH. In: Démences. Paris: John Libbey Eurotext,
2015:446-59.
6. Cysique LA, Brew BJ. Prevalence of non-confounded HIV-­
associated neurocognitive impairment in the context of
plasma HIV RNA suppression. J Neurovirol 2011;17(2):176-83.
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La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017  |  129

DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?

Complications neurologiques chez les personnes vivant avec le VIH et traitées

Références bibliographiques (suite de la page 129)
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DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?

Manifestations neurologiques
au cours de l’infection
par le virus chikungunya
Neurological signs and symptoms in chikungunya
B. Hoen*

L

e virus chikungunya est un alphavirus de la
famille des Togaviridae, transmis par les moustiques du genre Aedes. Les 2 principales manifestations cliniques du chikungunya sont la fièvre et
les atteintes articulaires (arthralgies et arthrites).
Jusqu’à un passé récent, on n’attribuait pas au virus
un neurotropisme particulier, contrairement aux
­Flavivirus comme le virus West Nile − ou virus du
Nil occidental −, celui de l’encéphalite japonaise, celui
de l’encéphalite à tiques ou même aux autres virus
de la famille des Togaviridae, notamment ceux des
encéphalites équines (tableau). Des manifestations
neurologiques centrales ont pourtant été rapportées
à l’occasion d’épidémies importantes de chikungunya
dès les années 1960, notamment en Inde (1) et en
Thaïlande (2). Mais c’est surtout au cours de l’épidémie de chikungunya sur l’île de La Réunion en
2005-2006 que des manifestations neurologiques
liées au virus ont été rapportées de façon détaillée,
avec des observations d’encéphalite et de méningite,
notamment chez des enfants (3, 4), ainsi que de rares
cas de syndrome de Guillain-Barré (SGB) [5]. Ces
observations ont ensuite été confirmées à l’occasion
d’autres épidémies, notamment aux Antilles (6).

Neurotropisme du virus
Le neurotropisme du chikungunya reste très discuté.
On désigne habituellement par neurotropisme à
la fois une affinité préférentielle du virus pour le
tissu nerveux et sa capacité à entraîner des lésions
neuronales. Ainsi, les méningites aseptiques et les
maladies inflammatoires postinfectieuses, comme
le SGB ou les encéphalomyélites aiguës disséminées,
ne constituent pas des manifestations attestant du
neurotropisme viral. Des études histopathologiques
menées chez la souris et le singe ont montré qu’on
pouvait retrouver le virus au niveau des plexus
­choroïdes et des leptoméninges, mais pas au niveau
du parenchyme cérébral, ni des microvaisseaux
cérébraux (7), ce qui laisse penser que la barrière
hématoencéphalique assure une bonne protection
contre le chikungunya, sauf probablement chez le
nouveau-né, comme cela a pu être démontré chez
le souriceau (8). Chez l’homme, il n’y a que très peu
de données histopathologiques disponibles. Dans un
cas d’encéphalomyéloradiculite d’évolution fatale,
l’autopsie a mis en évidence des lésions non spécifiques associant hémorragie sous-arachnoïdienne,

Tableau. Principaux alphavirus et leurs manifestations cliniques (20).
Génotype
Sindbis
Barmah Forest
Middelburg
Nduma
Semliki Forest
* Service des maladies infectieuses
et tropicales et Inserm-CIC 1424,
CHU de Pointe-à-Pitre ; université
des Antilles et de la Guyane, faculté
de médecine Hyacinthe-Bastaraud,
EA 4537, Pointe-à-Pitre, Guadeloupe.

WEE/EEE
VEE

Complexe antigénique
(espèce virale)
Barmah Forest
Middelburg
Nduma
Semliki Forest
(Semliki Forest)
(CHIKV, Ross River)
WEE
EEE
VEE

Manifestations cliniques
Fièvre, éruption
Fièvre, éruption, douleurs articulaires
?
?
Fièvre, encéphalite
Fièvre, éruption, douleurs articulaires
Fièvre, encéphalite
Fièvre, encéphalite
Fièvre, encéphalite

EEE : Eastern equine encephalitis ; WEE : Western equine encephalitis ; VEE : Venezuelan equine encephalitis.

122  |  La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017

Points forts
»» Même si le virus du chikungunya n’est pas à proprement parler un virus neurotrope, l’infection peut être
émaillée de complications neurologiques, touchant aussi bien le système nerveux central que le système
nerveux périphérique.
»» Comparativement aux années pré-épidémiques, les taux d’incidence des encéphalites à La Réunion et
des syndromes de Guillain-Barré dans les Antilles ont été multipliés par un facteur de 2 à 3 au cours des
épidémies qui sont survenues dans ces territoires.
»» Le risque et la gravité des encéphalites associées au chikungunya semblent plus importants chez les
nourrissons et les personnes âgées.

infiltrats lymphocytaires périvasculaires et foyers
de démyélinisation de la substance blanche sous-­
corticale (9). Plusieurs hypothèses ont été émises
pour expliquer à la fois la rareté et la gravité des
manifestations encéphalitiques observées au cours
du chikungunya : une immunité antivirale innée
performante, passant par l’induction rapide de la
production d’interférons de type I, laquelle pourrait
être altérée aux âges extrêmes de la vie, le rôle de
souches virales mutantes dont la neuro­virulence
serait majorée, le rôle de coinfections virales, notamment par le virus de la dengue (10).
Nous décrivons ci-dessous les 2 principaux tableaux
cliniques neurologiques qui ont été rapportés
comme des complications du chikungunya au
cours de ces dernières années : les encéphalites
et méningoencéphalites, d’une part, et les SGB,
d’autre part.

Encéphalites,
méningoencéphalites
et encéphalomyélites
Les cas d’encéphalite à chikungunya rapportés
dans la littérature sont peu nombreux. Ils ont
toujours été observés au cours d’épidémies de
grande ampleur, ce qui est un reflet de la rareté
de cette complication. Il est toutefois difficile de
préciser la fréquence des encéphalites dues au
virus. Au cours d’une épidémie circonscrite dans
le Nord-Est de l’Italie, où 205 cas symptomatiques
de chikungunya ont été identifiés, il n’y a eu qu’un
cas d’encéphalite, d’évolution fatale, survenu chez
un homme de 83 ans. Le génome du chikungunya a
été retrouvé par PCR dans le liquide cérébrospinal
(LCS) du patient (11).
Deux cas d’encéphalite aiguë ont été rapportés au
cours d’une épidémie de chikungunya survenue en
Thaïlande en 2008-2009 (12). Pour chacun, les
troubles neurologiques étaient survenus rapidement après le début d’un tableau clinique caractéristique de chikungunya ; il y avait des troubles
de la conscience, des anomalies non spécifiques à
l’IRM cérébrale et une pléiocytose lymphocytaire
dans le LCS. Le génome du chikungunya n’avait

pas été recherché dans le LCS, mais la recherche
des Herpesvirus par PCR dans le LCS était négative,
et la recherche d’anticorps anti-chikungunya, très
positive en IgM, dans le LCS chez un patient, et dans
le sang chez l’autre. Deux autres cas dans lesquels
manifestations cliniques et anomalies du LCS et de
l’IRM cérébrale étaient similaires ont également été
observés en Inde (9). Chez quelques autres sujets,
le diagnostic d’encéphalite à chikungunya a pu être
affirmé par la mise en évidence du génome viral dans
le LCS (13, 14). Cependant, dans la série observationnelle des formes graves de chikungunya ayant nécessité une hospitalisation en réanimation au cours de
l’épidémie survenue à La Réunion en 2005-2006,
sur les 14 cas d’encéphalopathie (définie par l’association d’une fièvre, de troubles de la conscience et
de signes méningés ou corticaux) décrits, le génome
du chikungunya n’a été identifié (par RT-PCR) que
2 fois dans le LCS (la recherche n’avait pas été effectuée dans 2 cas). Parmi les 12 patients pour lesquels il y avait soit des IgM anti-chikungunya, soit
une RT-PCR chikungunya+ dans le LCS, le nombre
de leucocytes dans le LCS était normal dans 7 cas,
compris entre 6 et 10/mm3 dans 3 cas et supérieur
à 10/mm3 dans 2 cas seulement (14).
Dans une étude récente portant plus spécifiquement sur les encéphalites à chikungunya, définies
par la présence du génome du virus ou d’IgM anti-­
chikungunya dans le LCS ainsi que d’anomalies
­cliniques répondant aux critères de définition d’une
encéphalite probable ou possible de l’International
Encephalitis Consortium (15), 24 encéphalites à
chikungunya (6 probables et 18 possibles) ont été
identifiées au cours de l’épidémie de La Réunion
en 2005-2006, ce qui a permis de calculer un taux
­d’incidence cumulée d’encéphalite à chikungunya
de 8,6 pour 100 000 personnes. Cette étude a
également permis de montrer que l’incidence des
encéphalites à chikungunya en fonction de l’âge
suivait une courbe en U, avec des taux d’incidence
maximaux avant l’âge de 1 an et après l’âge de
65 ans. Le taux de mortalité associée aux encéphalites à chikungunya était de 16,6 % (16).
Si les encéphalites à chikungunya apparaissent plus
fréquentes chez les enfants de moins de 1 an, il faut
distinguer dans cette tranche d’âge les encéphalites survenant durant la période néonatale de celles

Mots-clés
Chikungunya
Syndrome
de Guillain-Barré
Méningoencéphalite
Arbovirose

Highlights
»»Chikungunya is not regarded
as a neurotropic virus but the
course of infections may be
complicated by neurological
manifestations, which may
involve both the central and
the peripheral nervous system.
»»The incidence rates of
encephalitis and Guillain-Barre
syndrome increased two to
three-fold in Reunion island
and French West Indies, respectively during the outbreaks that
occurred in these territories,
as compared to pre-epidemic
years.
»»Both the risk and the severity
of chikungunya-associated
encephalitis tend to be increased
in infants and in the elderly.

Keywords
Chikungunya
Guillain-Barre syndrome
Meningoencephalitis
Arbovirosis

La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017  |  123

DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?

B. Hoen déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.

Manifestations neurologiques au cours de l’infection par le virus chikungunya

s­ urvenant après l’âge de 1 mois. Les premières,
surtout celles qui surviennent dans les premiers
jours de vie, résultent le plus souvent d’une infection non vectorielle du nouveau-né par transmission materno-­infantile du virus par voie sanguine au
moment de l’accouchement. Lorsqu’une infection
aiguë par le chikungunya survient chez une femme
enceinte dans les 6 jours précédant l’accouchement,
le taux de transmission materno-infantile du virus
est de l’ordre de 50 %, et tous les nouveau-nés
contaminés présentent une forme symptomatique
de chikungunya, grave pour la moitié d’entre eux, liée
le plus souvent à des atteintes sévères du système
nerveux central, d’évolution parfois fatale et laissant
fréquemment des séquelles neurologiques graves à
type d’épilepsie et de paralysie cérébrale (17).
Dans une étude réalisée à La Réunion portant sur
30 cas de manifestations neurologiques associées
à une infection aiguë par le chikungunya chez des
enfants, 5 cas étaient survenus durant la période
néonatale et 25 entre l’âge de 5 mois et 17 ans. Les
encéphalites représentaient 80 % des cas (4/5) dans le
premier groupe, et un tiers (8/25) dans le second (3).
L’évolution a été fatale dans 2 des 8 cas d’encéphalite chez les nourrissons et les grands enfants, et des
séquelles neurologiques ont été observées chez 3 des
6 survivants. Dans cette même étude, à côté des cas
d’encéphalite, ont été décrits 4 cas d’encéphalopathie
(définie par des troubles de la conscience ne s’accompagnant ni de convulsions, ni de signes neurologiques
focalisés, ni d’anomalies du LCS), 3 cas de syndrome
méningé et 10 cas de convulsions fébriles (3).
Une évaluation neurologique a pu être réalisée vers
l’âge de 3 ans chez 17 enfants ayant présenté une
complication du système nerveux central (encéphalite ou non) de l’infection aiguë par le chikungunya.
Un enfant présentait un tableau de paralysie cérébrale avec cécité, comme conséquence d’une infection néonatale par transmission materno-infantile,
et l’IRM cérébrale mettait en évidence des images
compatibles avec une ADEM. Quatre enfants présentaient un retard du développement psychomoteur,
et 8 autres avaient un développement psycho­
moteur normal pour leur âge (16).

Syndrome de Guillain-Barré
et autres atteintes
neurologiques périphériques
À côté des différents cas anecdotiques publiés dans la
littérature (5, 18, 19), une étude systématique des SGB
identifiés au cours de l’épidémie de chikungunya survenue dans les Antilles en 2014 a été conduite en Martinique et en Guadeloupe. Dans ces 2 territoires, sur les
27 cas de SGB diagnostiqués au cours de l’année 2014,
13 étaient consécutifs à une infection aiguë par le
chikungunya (6). Cette étude a permis de montrer que
l’incidence annuelle moyenne de SGB observée dans
les Antilles les années précédentes (1,77/100 000)
avait doublé pendant l’année de l’épidémie de chikungunya (3,45/100 000). La moyenne d’âge des sujets
touchés était de 65 ans, et le délai médian entre les
premiers signes de chikungunya, d’une part, et de
SGB, d’autre part, était de 9 jours. La distribution
des formes cliniques était similaire à celle observée
habituellement, avec une prédominance de poly­
radiculonévrites aiguës démyélinisantes (7 cas), 2 cas
de neuropathie axonale sensitivomotrice et 2 cas de
syndrome de Miller-­Fisher. La réponse au traitement
par immunoglobulines humaines poly­valentes par
voie intraveineuse a presque toujours été favorable,
et relativement rapide.

Conclusion
Même s’il n’est pas à proprement parler un virus
neurotrope, l’infection par le chikungunya peut être
émaillée de complications neurologiques, touchant
aussi bien le système nerveux central que le système
nerveux périphérique. Deux études systématiques
ont été réalisées dans des territoires où sont survenues des épidémies de chikungunya de grande
ampleur et ont permis de montrer que les taux
d’incidence des encéphalites, à La Réunion, et des
SGB, dans les Antilles, avaient été multipliés par un
facteur de 2 à 3 au cours de la période de l’épidémie,
comparativement aux années préépidémiques. ■

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La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017  |  141

IMAGE COMMENTÉE

Aspergillose et toxoplasmose
D. Galanaud (service de neuroradiologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

I M A G E S

A

C

Figure 2. Céphalées chez un patient
atteint du VIH.
IRM en séquences FLAIR (A),
T1 gadolinium (B), diffusion (C)
et cartographie du coefficient
apparent de diffusion (ADC).
Lésion des noyaux gris centraux
à droite prenant le contraste
de façon concentrique, entourée
d’une vaste plage d’œdème.
La paroi de cette lésion est
en hyposignal T2. S’il existe
un hypersignal en séquence
de diffusion, la cartographie
d’ADC ne retrouve pas de baisse
de ­celui-ci (effet shine through).
Cet aspect est fortement évocateur
de toxoplasmose cérébrale.

L’auteur n’a pas précisé ses éventuels liens d’intérêts.

134  |  La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017

B

Figure 1. Paralysie des dernières
paires crâniennes chez un patient
greffé rénal.
IRM en séquences T2 (A)
et T1 gadolinium (B). Scanner
sans injection en fenêtre
osseuse (C) et cartographie
du coefficient de diffusion (D).
Présence d’un processus lysant
la base du crâne à droite,
partiellement liquidien,
dont la paroi est en hyposignal
en T2, et se rehausse finement
après injection. Le contenu
de cette collection présente un ADC
diminué. Il s’agit d’une forme
ostéoméningée d’aspergillose
cérébrale.

D

A

C

B

D

DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?

Conséquences de l’infection
congénitale par le virus Zika
Consequences of congenital Zika virus infection
C. Dussaux1, 2, L. Mandelbrot1, 2, O. Picone1, 2, 3

L

e virus Zika est responsable depuis début 2015
d’une épidémie d’une ampleur considérable,
qui s’étend sur le continent américain et dans
les Caraïbes. L’impact de cette infection virale sur
la grossesse et le développement fœtal, en particulier cérébral, est particulièrement préoccupant. Bien que les premières études publiées se
soient focalisées sur le risque de microcéphalie,
d’autres anomalies neurologiques sont à craindre
dans le cadre d’une infection congénitale à Zika.
Depuis 2015, 71 pays ont été touchés par ce virus
et 26 pays ont rapporté des cas de microcéphalie
ou d’autres anomalies du système nerveux central
(SNC). Le 1er février 2016, l’Organisation mondiale
de la santé (OMS) a déclaré que le Zika constituait
une urgence de santé publique de portée inter­
nationale (1).

Caractéristiques virales

1
Hôpital Louis-Mourier, Colombes,
université Paris-Diderot, Paris.

Département hospitalo-­universitaire
Risques et grossesse.

2

EA 2493, UFR des sciences de
la santé Simone-Veil, université
­Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines.

3

Le virus Zika appartient à la famille des Flaviviridae,
genre Flavivirus, comme les virus de la dengue et de
la fièvre jaune. Il s’agit d’un virus enveloppé à ARN
simple brin (2).
La transmission virale se fait via des moustiques
vecteurs appartenant à la famille des Culicidae et
au genre Aedes, dont Aedes aegypti et probablement
Aedes albopictus (2). Le moustique se contamine lors
de la piqûre d’une personne infectée virémique puis
le cycle de réplication virale rend le virus transmissible à d’autres individus. La virémie débute environ
5 jours après la piqûre infectante, avant l’apparition
des symptômes (lorsque ceux-ci sont présents) et
dure de 2 à 5 jours (3).
Des cas de transmission sexuelle homme-femme ont
été observés (4-6), et la présence du virus, détecté
par RT-PCR, au niveau des sécrétions vaginales de
patientes infectées par le Zika, a récemment été
rapportée  (7, 8). Aucune transmission par voie
sanguine n’a pour l’instant été documentée. Des
cas de transmission périnatale ont été décrits lors

116  |  La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017

de l’épidémie survenue en Polynésie française (9).
Bien que la présence du virus dans le lait maternel
ait été documentée, il n’existe à l’heure actuelle pas
de données sur le risque de transmission par l’allaitement (9). D’autre part, le virus peut être mis en
évidence dans la salive et les urines des personnes
infectées (9, 10) sans que l’on sache encore s’il s’agit
de modes possibles de transmission virale.

Manifestations cliniques
L’infection à virus Zika est asymptomatique chez
l’adulte dans 70 à 80 % des cas (11, 12). Lorsque
les symptômes sont présents, ils apparaissent
après un délai d’incubation de 3 à 12 jours et
sont le plus souvent représentés par une éruption
cutanée (exanthème maculopapuleux, parfois pruri­
gineux)  [13]. Les autres signes cliniques qui peuvent
être retrouvés au cours d’une infection à Zika sont :
fièvre, myalgies, arthralgies, hyperhémie conjonctivale, douleurs rétro-orbitaires. Des céphalées ainsi
qu’une asthénie sont également souvent observées.
L’évolution clinique est habituellement rapidement
favorable, en moins de 3 jours (3). Cependant, des
complications neurologiques de type syndrome de
Guillain-Barré, méningo-encéphalites, méningites,
névrites optiques, myélites, ont été rapportées en
Guadeloupe et lors de l’épidémie au Brésil et en
Polynésie française (11). Cette association Zika-­
anomalies neurologiques est en faveur d’un neuro­
tropisme pouvant expliquer l’atteinte fœtale.

Caractéristiques de l’infection
en cours de grossesse
À l’heure actuelle, il n’existe pas d’arguments pour
une sensibilité ou une gravité particulière de la
maladie chez la femme enceinte elle-même, qui
est exposée au même risque de complications que
la population générale (11).

Points forts
»» L’infection par le virus Zika chez la femme enceinte est associée à des conséquences potentiellement
graves.
»» Plusieurs études ont rapporté une augmentation du taux de microcéphalie chez des fœtus ou des
nouveau-nés de mères infectées par le virus Zika.
»» D’autres complications neurologiques sont possibles.

Mots-clés
Virus Zika
Infection congénitale
Microcéphalie
Anomalie
neurologique
Prévention

Complications fœtales et néonatales
Les 2 premiers cas de transmission mère-enfant du
virus Zika ont été décrits en Polynésie française (9) ;
les 2 nouveau-nés étaient bien portants. Le taux de
transmission mère-enfant, de même que le taux de
transmission et le pronostic de l’infection congé­
nitale en fonction de l’âge gestationnel au moment
de l’infection maternelle, n’est pas encore clairement
établi. Bien que le virus Zika ait été retrouvé dans
des produits de fausse couche, le lien de causalité
n’a pas été déterminé (11).
Des travaux de recherche chez l’animal en dehors
de la gestation ont rapporté les effets du virus Zika
sur la migration neuronale et l’apoptose. Dès 1952,
G.W. Dick avait montré l’impact du virus Zika sur le
cerveau de la souris, avec en particulier un phénomène de dégénérescence neuronale (14). La gravité
des lésions serait due au détournement du processus
d’autophagie (phénomène physiologique de lutte
antivirale) au profit de la réplication virale. De plus,
l’infection à Zika serait à l’origine d’anomalies des
centrosomes pouvant entraver le développement
cérébral via un allongement des mitoses, une augmentation de l’apoptose, une désorientation des
cellules souches neuronales, une différenciation prématurée des neurones et une diminution des cellules
progénitrices. L’ensemble des phénomènes aboutirait
à une altération du développement cérébral (14-16).
Or, la principale préoccupation concernant l’infection par le Zika en cours de grossesse est le risque
de microcéphalie fœtale : depuis le début de l’épidémie au Brésil, le nombre de cas de microcéphalie
a été multiplié par 20 (17, 18), voire par 32 selon une
étude cas-témoins brésilienne (19). Cependant, de
nombreuses autres anomalies du développement
cérébral ont été observées chez des fœtus et des
nouveau-nés infectés in utero (20, 21).
Lors de l’épidémie survenue à Tahiti entre septembre
2013 et avril 2014, 18 cas d’anomalies cérébrales ont
été observés parmi les enfants nés de 2 000 femmes
enceintes : 13 microcéphalies et 5 anomalies du
tronc cérébral avec troubles de la déglutition. Ces
cas symptomatiques seraient liés à des infections
acquises pendant la première moitié de la grossesse,
ce qui suggère un rôle pronostique du terme de la
grossesse au moment de l’infection maternelle.

Bien que le risque de microcéphalie et ­d’anomalies
neurologiques en cas d’infections aux premier et deuxième trimestres fasse consensus, le risque neurologique en cas d’infection au troisième trimestre
demeure incertain. Quelques formes sévères ont été
décrites après 20 semaines d’aménorrhée (SA) [15].
Une atteinte neurologique, dont la gravité n’est pas
établie, serait possible même en cas d’infection
tardive au cours du troisième trimestre. A. Soares
de Souza et al. ont rapporté 2 cas d’anomalies cérébrales à la suite d’une infection à Zika survenue à
36 SA. Les 2 enfants sont nés à terme, avec un périmètre crânien conservé mais avec des lésions cérébrales, à type de pseudokystes sous-­épendymaires,
identifiées à l’imagerie post-natale (22).
Plusieurs articles rapportent les différentes anomalies
échographiques diagnostiquées en anténatal. L’étude
brésilienne portait sur 72 femmes enceintes infectées
entre 5 et 38 SA, dont 42 ont eu des échographies
fœtales. Des anomalies échographiques étaient présentes chez 12 patientes (29 %) : retard de croissance
avec ou sans microcéphalie (5 cas), calcifications
cérébrales (7 cas), anomalies de la quantité de liquide
amniotique et anomalies observées au doppler
(7 cas), anomalies du c­ ervelet (3 cas) [15]. Quatre
cas observés en Polynésie avaient in utero des signes
associant à divers degrés : ventriculomégalie, hypoplasie ou agénésie du corps calleux, microcéphalie,
calcifications cérébrales, anomalies cérébelleuses ou
anomalies de la gyration (21). L’étude de M. Sarno
et al. avait pour objectif de décrire les lésions cérébrales présentes chez 52 fœtus atteints de microcéphalie en cas de suspicion d’infection congénitale
à Zika (47 cas d’infection confirmée et 5 cas d’infection suspectée selon les critères OMS) [23]. Le diagnostic de microcéphalie avait été fait entre 19 et
40 SA. La majorité des femmes (86,5 %) avaient
présenté une éruption cutanée au cours de la grossesse, dont 67,3 % au cours du premier trimestre. Les
principales anomalies cérébrales associées à l’écho­
graphie étaient une ventriculomégalie (65,4 %), des
calcifications cérébrales (44,2 %), des anomalies
de la fosse postérieure (32,7 %) ou une arthrogrypose (9,6 %). La microcéphalie était isolée dans
seulement 7,7 % des cas. D’autres lésions ont été
détectées en post-natal dans 71,4 % des cas : principalement des calcifications cérébrales (10/35,

Highlights
»»Zika virus during pregnancy
is associated with potential
severe neurodevelopmental
dysfunction.
»»Several studies have reported
an increase in the number of
fetuses and neonates with
microcephaly whose mothers
were infected with the Zika
virus during pregnancy.
»»However, other neurological
complications can occurr.

Keywords
Zika virus
Congenital infection
Microcephaly
Neurological abnormality
Prevention

La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017  |  117

DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?

Conséquences de l’infection congénitale par le virus Zika

28,6  %), des ventriculomégalies (­6 /­3 5, 17,1  %),
des lésions ophtalmologiques (­4/­35, 11,4 %), une
asymétrie de longueur des jambes (­4/­35, 11,4 %),
une dysgénésie du corps calleux (3/35, 8,6 %), une
arthrogrypose (­3/­35, 8,6  %).
Désormais, il faut systématiquement évoquer
une infection à virus Zika suite à la découverte en
anténatal d’anomalies cérébrales diverses (microcéphalie, calcifications, ventriculomégalie, porencéphalie) mais aussi face à un hydramnios (témoin
d’un trouble du tronc cérébral, d’un immobilisme
fœtal) chez le fœtus d’une patiente ayant séjourné
en zone d’endémie (15, 20, 21, 24) et discuter la
réalisation d’une amniocentèse avec recherche du
virus Zika par RT-PCR.
Du fait du caractère récent de l’épidémie de Zika, il
existe à l’heure actuelle peu de données sur le développement neurologique dans les premiers mois de
vie et à long terme des enfants infectés, nés asymptomatiques. L’étude de A.S. Melo et al. a rapporté
11 cas d’infection congénitale à Zika, prouvés biologiquement. Trois enfants sont décédés en période périnatale, soit un taux de mortalité de 27,3 %. Tous les
enfants présentaient des anomalies neurologiques :
microcéphalie, atrophie cérébrale, ventriculomégalie,
hypoplasie cérébelleuse, lissencéphalie, arthrogrypose (25). Une étude brésilienne récente a étudié
le devenir de 48 enfants ayant probablement une
infection congénitale à Zika, avec un suivi allant de 1
à 8 mois. Parmi eux, 86,7 % présentaient une microcéphalie et presque tous présentaient un phénotype
caractéristique associant des anomalies crânio-faciales (95,8 %), un aspect de dépression bipariétale (83,3 %), un occiput proéminent (75,0 %) ainsi
qu’une nuque épaissie (47,9 %). Au cours du suivi,
les symptômes le plus souvent observés incluaient
une irritabilité (85,4 %), un syndrome pyramidal ou
extrapyramidal (56,3 %), une épilepsie (50,0 %) ou
une dysphagie (14,6 %). Tous les enfants présentaient
des anomalies à l’imagerie cérébrale ; les anomalies
le plus souvent observées étaient des calcifications (91,7 %), des anomalies corticales (87,5 %)
ainsi que des ventriculo­mégalies (77,1 %). Les hypoplasies pontocérébelleuses et les anomalies de la
substance blanche étaient moins fréquentes (12,5 %
et 31,3 %, respectivement). Six enfants qui présentaient des anomalies à l’imagerie post-natale ainsi
qu’un phénotype caractéristique ne présentaient pas
de microcéphalie à la naissance ; cependant, 3 d’entre
eux ont développé une microcéphalie en période
post-natale. Ainsi, la microcéphalie ne représente
qu’une des manifestations de ce syndrome et est
susceptible de n’apparaître qu’après la naissance ;

118  |  La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017

c’est pourquoi le dépistage ne doit pas s’appuyer
uniquement sur la mesure du périmètre crânien à
la naissance mais aussi sur un bilan neurologique
complet et prolongé (26).
Le spectre clinique complet du syndrome d’infection congénitale à Zika n’est pas encore parfaitement établi et d’autres atteintes ont été évoquées.
M.C. Leal et al. ont décrit un risque de troubles
auditifs. Quatre enfants sur 69 (5,8 %) présentant
une microcéphalie dans un contexte d’infection
à Zika prouvée biologiquement présentaient un
déficit auditif sans autre cause potentielle (27).
Des anomalies ophtalmologiques ont également
été décrites, à type de microphtalmie, colobome,
cataracte, calcifications intra-­oculaires, etc. Selon
les études, des anomalies ophtalmologiques étaient
associées dans 24 à 55 % à des cas de microcéphalie
attribuée au Zika (28-30).
L’étude de M. Vouga et D. Baud a inclus 19 études
regroupant 66 cas de probables infections congénitales à Zika (31). Les anomalies radiologiques
le plus fréquemment retrouvées étaient une
ventriculo­m égalie (33 %), des calcifications
sous-­c orticales (27 %) et des anomalies de la
gyration (11 %). De plus, un retard de croissance
intra-utérin était présent dans 14 % des cas.
Une autre revue de la littérature récente, recensant les différentes anomalies rapportées en cas
­d’infection congénitale à Zika, a retrouvé 5 atteintes
caractéristiques du Zika : une microcéphalie sévère
avec anomalies de structure du crâne, un cortex cérébral aminci, siège de calcifications sous-­corticales,
une atteinte maculaire, des contractures congénitales ainsi qu’une hypertonie précoce et des symptômes extrapyramidaux (32).

Diagnostic biologique
Le diagnostic précoce d’infection à virus Zika chez la
femme enceinte repose sur la recherche du génome
du virus par RT-PCR via un prélèvement sanguin ou
urinaire effectué sans délai après le début des symptômes (jusqu’à 5 jours après le début des symptômes
sur le prélèvement sérique et jusqu’à 10 jours sur le
prélèvement urinaire). Un résultat de RT-PCR négatif
en présence de signes cliniques évocateurs au retour
d’un voyage récent en zone d’endémie n’exclut pas
le diagnostic et doit faire pratiquer une sérologie
(recherche d’IgM et IgG anti-Zika). Les tests sérologiques actuellement disponibles peuvent présenter des réactions croisées avec d’autres Flavivirus
comme le virus de la dengue (3).

DOSSIER

À ce jour, il n’existe pas de traitement spécifique
contre le virus Zika. Le traitement est avant tout
symptomatique et repose sur la prise d’antalgiques
et le repos. La prévention représente à l’heure

Détection d’anomalies
chez un fœtus dont la
mère a été exposée et
pour laquelle le diagnostic
Zika n’est pas connu

Recherche étiologique Zika
Détection
d’anomalies

CPDPN

N

DP

CP

Issue de grossesse

PN Confirmation par CPDPN
CPD
Suivi échographique
Fiche de signalement anomalies pour
mensuel
malformations congénitales et issues
de grossesse
À adresser à l’InVS (DMS)

PN

Traitement et prévention

Femme enceinte avec
infection Zika confirmée
Laboratoires
Professionnels de santé Fiche de déclaration obligatoire
à adresser à l’ARS :
Suivi échographique
mensuel
Au CPDPN

CPD

La RT-PCR Zika peut être effectuée sur liquide
amniotique, prélevé au cours d’une amniocentèse.
Cependant, la sensibilité et la spécificité de ce test
ne sont pas encore clairement établies, et aucune
donnée n’est pour l’heure disponible sur la valeur
pronostique d’un résultat de RT-PCR positif dans
le liquide amniotique en l’absence de signe échographique. On dispose aujourd’hui de peu d’éléments
pour définir les indications de l’amniocentèse en
l’absence de signe échographique chez une patiente
ayant contracté l’infection en cours de grossesse
(délai entre l’infection maternelle et l’amnio­centèse,
terme pour réaliser l’amniocentèse, durée de la présence du virus dans le liquide amniotique) [3].
Au moindre doute sur l’existence d’une infection
par le virus Zika (voyage en zone d’endémie pendant
la grossesse) ou en cas d’infection maternelle
confirmée, une surveillance échographique rapprochée toutes les 3 à 4 semaines doit être réalisée à la
recherche de signes d’atteinte cérébrale (mesure du
périmètre crânien, calcifications, ventriculomégalie,
anomalies du corps calleux, hypoplasie cérébelleuse,
anomalies de la gyration…) ou ophtalmologique
(cataracte, microphtalmie, aspect hyperéchogène
du globe…), et une IRM cérébrale fœtale doit être
discutée (figure) [3].
Chez les nouveau-nés susceptibles d’avoir été
infectés par le Zika ou nés de mères infectées, il
convient de réaliser une analyse histologique placentaire, une RT-PCR Zika sur le sang de cordon, les
urines ou le placenta dans les 2 premiers jours de
vie. Un prélèvement de salive peut également être
réalisé (10), bien que la sensibilité et la spécificité
de ces examens ne soient pas encore clairement
établies.
Chez un enfant asymptomatique né de mère infectée,
une surveillance clinique et paraclinique doit être
organisée (recherche de thrombopénie et de cytolyse,
échographie transfontanellaire, scanner et IRM cérébrales, fond d’œil et bilan auditif) [3].
En cas de perte fœtale (fausse couche ou mort
fœtale in utero) chez une patiente de retour d’une
zone infectée, une analyse des tissus fœtaux et du
placenta par RT-PCR Zika ainsi qu’une histopathologie doivent être réalisées (3).

Pédiatres néonatologistes

Issue de grossesse

Naissance avec anomalies
d’un nouveau-né dont la mère
a été exposée et pour laquelle
le diagnostic Zika n’est pas connu
ARS : Agence régionale de santé ; InVS : Institut national de veille sanitaire.
Figure. Surveillance et déclaration des anomalies congénitales liées au virus Zika en
métropole (Surveillance épidémiologique des anomalies ou malformations congénitales
et des issues de grossesse chez des femmes infectées ou exposées au virus Zika. Protocole de
surveillance en France métropolitaine, février 2016. Institut de veille sanitaire et Fédération
française des centres pluridisciplinaires de diagnostic prénatal [CPDPN]).

actuelle la meilleure arme contre cette épidémie.
Actuellement, aucun vaccin ni aucune chimiothérapie préventive n’existe. Le Haut Conseil pour
la santé publique et l’OMS recommandent aux
femmes enceintes ou en désir de grossesse de ne
pas voyager dans les zones de circulation du virus. Il
convient de se tenir informé de l’évolution de l’épidémie de Zika, celle-ci étant déclarée terminée aux
Antilles depuis décembre 2016 alors qu’elle progresse sur le continent asiatique. En cas de voyage,
toutes les recommandations et informations de
prévention et de suivi devront être données (port
de vêtements longs et couvrants éventuellement
imprégnés avec un produit insecticide, application
de répulsifs cutanés adaptés à la grossesse, utilisation de moustiquaires). D’autre part, toute femme
enceinte ou en âge de procréer vivant en métropole doit éviter tout rapport sexuel non protégé
avec un homme ayant pu être infecté par le Zika
du fait de la présence de virus dans le sperme et des
cas rapportés de transmission sexuelle. En matière
d’assistance médicale à la procréation, l’Agence de
la biomédecine a publié le 27 juillet 2016 un avis
La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017  |  119

DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?

C. Dussaux déclare ne pas avoir
de liens d’intérêts.
Les autres auteurs n’ont
pas précisé leurs éventuels
liens d’intérêts.

Conséquences de l’infection congénitale par le virus Zika

concernant la conduite à tenir dans le contexte d’une
épidémie à virus Zika. Pour les couples résidant dans
les départements français d’Amérique, le report systématique de la tentative d’assistance médicale à la
procréation (AMP) est préconisé, à l’exception des
cas où ce report serait susceptible d’entraîner une
véritable perte de chance pour le couple en raison
de l’âge de la femme ou de son statut ovarien ; cas
pour lesquels une cryoconservation des ovocytes
pourra être envisagée et le risque viral devra être
évalué. Pour les couples vivant en métropole après
un séjour dans une zone de circulation active du
virus, la règle est le report systématique de toute
prise en charge en AMP au-delà de 2 mois après le

retour, puis la réalisation d’une sérologie Zika chez
les 2 membres du couple (33).

Conclusion
Bien que l’infection par le virus Zika soit le plus
souvent asymptomatique ou bénigne chez l’adulte,
des risques fœtaux et néonataux graves sont à
craindre en cas d’infection congénitale, particulièrement si celle-ci survient au premier trimestre de
la grossesse. La microcéphalie ne représente qu’un
des signes d’infection congénitale à Zika, et d’autres
complications neurologiques sont à rechercher. ■

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33. Agence de la biomédecine. Recommandations professionnelles Zika et AMP du 8 février 2016, modifiées le
18 mars 2016 et le 27 juillet 2016.

DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?

Actualités dans la neurosyphilis
Update on neurosyphilis
V. Rasoldier*, É. Caumes*

L

a syphilis, surnommée “la grande simulatrice”,
est une infection sexuellement transmissible
(IST) dont la diversité sémiologique est décrite
depuis plus d’un siècle (1). La neurosyphilis tardive,
autrefois classique, est maintenant moins répandue
que la neurosyphilis précoce. Nous présentons ici
les caractéristiques cliniques, biologiques et thérapeutiques de la neurosyphilis en 2017.

Épidémiologie
En 1920, la neurosyphilis tardive était la raison de 20 %
des admissions dans les asiles américains (1). L’arrivée
des antibiotiques − notamment la pénicilline − dans
les années 1940 a été associée à une forte diminution
de la neurosyphilis tardive, tandis que la neurosyphilis
précoce réapparaissait avec la recrudescence des IST
puis l’arrivée du VIH dans les années 1980 (2).
En France, l’incidence exacte de la syphilis est inconnue
depuis la fin de la déclaration obligatoire en 2000. Le
réseau RésIST, réseau de surveillance et de déclaration
volontaire, mis en place par l’Institut national de veille
sanitaire (InVS), a néanmoins permis de constater une
augmentation de la fréquence de la syphilis précoce
depuis 1998, après une quasi-disparition entre 1990
et 1997. Cette augmentation concerne aussi bien
les hommes ayant des relations sexuelles avec des
hommes (HSH) [+56 % entre 2013 et 2015] que la
population hétéro­sexuelle (+85 % chez les femmes et
+75 % chez les hommes) ; en 2015, les hommes représentaient 95 % des cas de syphilis précoce, et les HSH,
84 % des patients (3). La part des patients infectés par
le VIH reste élevée malgré une diminution depuis 2014
(un tiers en 2014, versus un quart en 2015). Il n’existe
pas de données nationales françaises propres à la
neurosyphilis, mais la prévalence de la neurosyphilis
précoce a été estimée à 1,7 % chez les HSH infectés
par le VIH avec syphilis précoce aux États-Unis (2).

Histoire naturelle
* Service des maladies infectieuses
et tropicales, hôpital de La Pitié-­
Salpêtrière, Paris.

La syphilis est causée par une bactérie, le tréponème
pâle, Treponema pallidum subsp. pallidum. Elle
appartient à la famille des spirochètes. T. pallidum

130  |  La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017

n’est pas cultivable in vitro, et son temps de doublement est long (33 heures) [4].
La transmission se fait par contact sexuel, plus rarement de la mère à l’enfant ou par voie transfusionnelle.
L’invasion du système nerveux central par T. ­pallidum
est rapide et fréquente. Une inflammation du liquide
cérébrospinal (LCS) est retrouvée dans 40 à 70 %
des cas de syphilis précoce, sans qu’il y ait de manifestation clinique neurologique ou de signification
pronostique péjorative (5). Cette inflammation
permet l’élimination spontanée du tréponème pâle,
mais, pour des raisons non élucidées, celui-ci peut
persister sans manifestation clinique dans le LCS
(neurosyphilis asymptomatique) ou engendrer des
manifestations cliniques (neurosyphilis symptomatique).
Avant l’arrivée de la pénicilline, le fait d’avoir un LCS
anormal était prédictif de l’apparition d’une neuro­
syphilis symptomatique tardive (1). Depuis l’arrivée
de la pénicilline, la fréquence de la neurosyphilis
tardive a diminué, et il n’a plus été mis en évidence
de sur-risque d’évolution vers une neurosyphilis
précoce ou tardive en cas de neurosyphilis asymptomatique, ce qui a rendu caduque la nécessité de
pratiquer une ponction lombaire systématique,
même chez les patients infectés par le VIH.

Clinique
La neurosyphilis comporte 2 formes, précoce et
tardive.

Neurosyphilis asymptomatique
La neurosyphilis asymptomatique est définie par
une méningite biologique sans signes cliniques ni
ophtalmologiques. La dépister et la traiter n’a pas
d’intérêt en dehors de certaines circonstances.
Dans une cohorte de 131 patients atteints de syphilis
précoce, T. pallidum était retrouvé (PCR ou inoculation au lapin) dans le LCS pour 40 % des syphilis
primaires, 23 % des syphilis secondaires et 20 % des
syphilis latentes précoces, le taux de détection étant
le même quel que soit le statut VIH. Le traitement de

Points forts
»» La neurosyphilis peut être précoce ou tardive, car elle peut survenir à n’importe quel stade de la maladie.
»» La neurosyphilis précoce est en recrudescence depuis 2000, au même titre que la syphilis.
»» La ponction lombaire est principalement indiquée en cas de signes cliniques ophtalmologiques ou
neurologiques.
»» La ponction lombaire n’est pas indiquée systématiquement, car, dans 40 à 70 % des cas de syphilis
précoce, le liquide cérébrospinal est anormal, sans que cela soit prédictif d’une neurosyphilis symptomatique ou d’un échec thérapeutique.
»» Le traitement repose sur la pénicilline G intraveineuse pendant 10 à 14 jours en l’absence d’allergie.

la syphilis décidé indépendamment de la présence
de tréponèmes dans le LCS montrait que ­celle-ci
n’avait aucune incidence sur l’évolution clinique et
sérologique après le traitement (5).
En l’absence de signes ophtalmologiques ou neurologiques, la ponction lombaire est donc recommandée dans très peu de circonstances : syphilis
congénitales pour les nourrissons de moins de
1 an, syphilis tertiaires (avec gommes ou atteinte
cardiovasculaire), échec clinique ou sérologique
(absence de diminution d’un facteur 4 du titre de
VDRL [Venereal Disease Research Laboratory] à 1 an)
d’un traitement classique et bien conduit (6-8).
Les recommandations françaises et européennes
rajoutent à ces indications les syphilis tardives avec
allergie à la pénicilline ; le corollaire étant d’éliminer
une atteinte du LCS avant d’utiliser des tétracyclines
qui se diffusent mal dans le LCS (9, 10).

Neurosyphilis symptomatique
Autrefois, lorsque la syphilis n’était pas traitée,
elle évoluait vers une neurosyphilis chez 9,4 % des
hommes et 5,0 % des femmes atteints (11).
La neurosyphilis symptomatique peut survenir à
­n’importe quel moment après une syphilis primaire.
On distingue la neurosyphilis précoce, de plus en plus
souvent rapportée (de 67 à 87 % selon les études)
et survenant dans l’année qui suit le chancre, de la
neurosyphilis tardive, de moins en moins souvent
observée (de 16 à 33 %) et survenant plus de 1 an
après le chancre (12). Les formes de neurosyphilis les
plus communes sont les méningites (31-58 %), et
les formes méningovasculaires (24-53 %), à côté des
ophtalmo­syphilis, qui ne sont pas toujours considérées
comme des formes neurologiques stricto sensu (12).

◆◆ Neurosyphilis précoce (13)
Méningite
La méningite aiguë est précoce et accompagnée
d’une atteinte des paires crâniennes. Les paires
crâniennes atteintes le plus fréquemment sont
la VII (23 %) et la VIII (23 %), puis la II (15 %),
la III (12 %) et la VI (12 %). L’atteinte de la VIII e
paire crânienne représente les otosyphilis, parfois
sémiologiquement distinguées des autres paires

crâniennes, comme c’est le cas dans les dernières
recommandations européennes (9). Il peut y avoir,
plus rarement, une méningoencéphalite, des convulsions, une hypertension intracrânienne.
Méningovasculite
La syphilis vasculaire cérébrale survient en moyenne
1 à 5 ans après le chancre, raison pour laquelle elle
est parfois individualisée en dehors des formes précoces et tardives. C’est une endartérite oblitérante
des vaisseaux cérébraux qui se manifeste par des
accidents vasculaires cérébraux ischémiques.
Syphilis oculaire
On estime à 0,6 % la proportion de patients atteints
de syphilis précoce ayant une atteinte ophtalmo­
logique (14). Cela souligne l’importance de s’enquérir
de l’existence de signes ophtalmologiques devant un
patient présentant une syphilis précoce. Tous les segments de l’œil peuvent être concernés. Il n’y a pas
­d’atteinte spécifique de la syphilis oculaire, et le diagnostic peut être posé dès qu’il y a une atteinte o­ culaire
associée à une sérologie tréponémique positive dans
le sang (7, 9). Entre 2014 et 2015 aux États-Unis,
les atteintes les plus fréquentes étaient les uvéites
(45,6 %), les rétinites (12,7 %), les névrites optiques
(11,4 %) et le décollement de la rétine (3,6 %) [14].

Mots-clés
Neurosyphilis
Syphilis
Méningite
Syphilis oculaire
Pénicilline G

Highlights
»»Neurosyphilis may be early or
late because it can occur at any
stage of the disease.
»»Early neurosyphilis has been
on the rise since 2000, in the
same way as syphilis.
»»Lumbar puncture is mainly
indicated in case of clinical
signs, ophthalmological or
neurological.
»»Lumbar puncture is not indicated systematically, because
40 to 70% of early syphilis
have an abnormal LCS, without
being predictive of symptomatic neurosyphilis or therapeutic failure.
»»Treatment is based on intravenous penicillin G for 10 to
14 days.

Keywords
Neurosyphilis
Syphilis
Meningitis
Ocular syphilis
Penicillin G

◆◆ Neurosyphilis tardive (13)
La neurosyphilis tardive survient en moyenne entre
10 et 15 ans après la syphilis primaire, mais, dans
notre époque où les antibiotiques sont largement
utilisés, elle est devenue moins fréquente.
La paralysie générale est dominée par les troubles
des fonctions supérieures, d’apparition progressive
et de gravité croissante, évoluant vers la démence.
Il existe aussi des manifestations psychiatriques et
d’autres signes neurologiques : abolition des réflexes
ostéotendineux, signe d’Argyll-Robertson (myosis
avec perte du réflexe photomoteur mais conservation de l’accommodation, reflet d’une lésion à proximité du noyau de la IIIe paire crânienne), dysarthrie,
troubles de la prononciation et de l’écriture, tremblements, convulsions. La recrudescence de la neurosyphilis et son tableau polymorphique imposent de
ne pas négliger le diagnostic de neurosyphilis devant
un tableau de démence inexpliquée (15).
La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017  |  131

DOSSIER
Quoi de neuf
en neuro-infectiologie ?

Actualités dans la neurosyphilis

Le tabès, ou ataxie locomotrice progressive, survient
en moyenne entre 15 et 20 ans après la syphilis
primaire. Il est la conséquence d’une sclérose des
cordons postérieurs de la moelle. Il se manifeste par
un syndrome radiculocordonal postérieur, avec un
déficit sensitif superficiel et proprioceptif (ataxie
locomotrice), sans atteinte de la sensibilité thermo­
algique. Le syndrome radiculaire associé peut engendrer une aréflexie ostéotendineuse, des douleurs
fulgurantes, et des troubles neurotrophiques avec
arthropathie de Charcot et maux perforants plantaires. L’atteinte des paires crâniennes se manifeste
par des anomalies pupillaires, une atrophie optique
ou un signe d’Argyll-Robertson.

Diagnostic biologique
Le seul argument formel du diagnostic est l’inoculation de LCS dans un testicule de lapin, responsable
de l’apparition retardée d’une orchite syphilitique,
mais ce test n’est plus pratiqué.
Dans la pratique courante, le diagnostic biologique de
la neurosyphilis repose sur l’analyse du LCS en présence
d’arguments cliniques correspondant aux syndromes
décrits ci-dessus, et lorsqu’il existe une sérologie syphilitique positive. La sérologie syphilitique comprend :
➤➤ un test tréponémique, FTA, TPHA ou TPPA, tests de
technique manuelle, et de plus en plus des tests de type
EIA (Enzyme Immuno Assay) d’analyse automatisée ;
➤➤ un test non tréponémique, le VDRL (Veneral
Diseases Research Laboratory Test) ou le RPR (Rapid
plasma Reagin).
Signes cliniques
neurologiques ?

Oui

Ponction
lombaire

Pas de
neurosyphilis Non
LCS-VDRL
symptomatique
Traiter une Réactif Non réactif Cellularité
neurosyphilis
intra-LCS
≤ 5 éléments

> 5 éléments
Traiter une
neurosyphilis

Protéinorachie
> 0,45 g/l
LCS-FTA-abs
Traiter une
neurosyphilis

LCS : liquide cérébrospinal ;
VDRL : Venereal Diseases Research Laboratory test ;
FTA-abs : Fluorescent Treponemal Antibody absorption test.

≤ 0,45 g/l
Neurosyphilis
exclue

Neurosyphilis exclue
(sauf si atteinte
ophtalmologique ou
otologique exclusive)

Figure. Proposition d’algorithme décisionnel en fonction des résultats biologiques dans
le diagnostic d’une neuro­syphilis (7).

132  |  La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017

Les 2 tests doivent être positifs pour affirmer la syphilis.
Les arguments en faveur d’une neurosyphilis sont
les suivants :
➤➤ présence d’une méningite biologique avec :
••une hyperprotéinorachie supérieure à 0,45 ­g/­l ;
••une pléiocytose avec plus de 5 ­éléments/­mm3
(certains experts élèvent le seuil à 20 ­éléments/­mm3
pour les patients infectés par le VIH, compte tenu
d’une pléiocytose due au virus (6, 8) ;
➤➤ une sérologie positive dans le LCS :
••les tests tréponémiques (FTA-abs ou TPHA) ont
montré une bonne sensibilité (89 %), mais une
faible spécificité (22 %), la contamination par le
sang du LCS pouvant facilement entraîner des faux-­
positifs (9, 16). Un test tréponémique négatif rend
très faible la p
­ robabilité de neurosyphilis, formes
ophtalmologiques et otologiques exclues (9) ;
••un test non tréponémique (VDRL ou RPR) positif
confirme la neurosyphilis (spécificité à 100 % et
sensi­bilité à 27-70 % pour le VDRL, spécificité 97 %
et sensibilité 21 % pour le RPR) [16].
Ces éléments biologiques sont rarement tous
­présents, et l’interprétation doit tenir compte des
particularités du patient et des caractéristiques
intrinsèques du test biologique. Un algorithme a été
proposé par le réseau de santé publique canadien
pour l’orientation en fonction des tests biologiques
(figure) [7]. L’utilisation de la biologie moléculaire
n’est pas encore codifiée ; une étude française récente
retrouve une spécificité de 97 % et une sensibilité de
42 % lorsqu’elle est réalisée dans le LCS (17).

Traitement
T. pallidum n’étant pas cultivable in vitro, il n’est pas
possible d’établir un antibiogramme. Néanmoins,
aucune résistance à la pénicilline n’a encore été
rapportée. T. pallidum est sensible aux bêtalactamines, aux cyclines et, dans une moindre mesure,
aux macrolides.
Pour le traitement de la neurosyphilis, tous les référentiels s’accordent sur la pénicilline G administrée
par voie intraveineuse (i.v.) pendant une durée prolongée afin d’optimiser l’action bactéricide dans le
LCS. Ils préconisent ainsi, en première ligne, la pénicilline G i.v., de 18 à 24 MUI/j réparties en 3 à 4 MUI
toutes les 4 heures pendant 10 à 14 jours (6-9).
Parmi les autres traitements, la ceftriaxone (2 g ­i.v./­j
pendant 10 à 14 jours) et la doxycycline (200 ­mg/­j
pendant 28 jours) reposent sur des données peu
convaincantes pour la ceftriaxone, et trop limitées
pour la doxycycline. En effet, celles relatives à la

DOSSIER

ceftriaxone concernent des patients asymptomatiques et ne montrent qu’une amélioration limitée
des paramètres sérologiques (chez 5/7 patients,
diminution du titre RPR dans le LCR ; chez 1 patient,
survenue d’une neuro­syphilis symptomatique) [18].
En cas d’allergie à la pénicilline, l’absence de traitement de substitution entraîne la nécessité de
­d ésensibiliser à la pénicilline avant d’utiliser le
régime de première ligne.
La pénicilline n’ayant aucun effet tératogène, le
traitement est le même en cas de grossesse.
La réaction de Jarisch-Herxheimer (acutisation des
signes avec un syndrome pseudo-grippal résolutif
en 24 heures) est fréquente dans la syphilis précoce,
mais elle est sans gravité, et il suffit le plus souvent
de prévenir le patient et de lui prescrire un anti­
pyrétique. Commencer 24 heures avant le début
des antibiotiques l’administration de prednisolone
à 0,5 ­mg/­kg/­j pour 3 jours est parfois proposé, les
patients les plus à risque étant le petit enfant et la
femme enceinte. Elle semble diminuer l’intensité
de la réaction fébrile plutôt que sa fréquence (6).

Évolution
La surveillance est clinique et biologique. Sur le plan
clinique, la récupération neurologique peut être
incomplète, mais les données sont limitées à des
cohortes de taille limitée. En 1994, S.M. Gordon et
al. ont rapporté une amélioration des signes neurologiques chez 10 patients atteints de neuro­syphilis
sur 11 (19). En 2004, M.A. Conde-Sendin et al. décrivaient seulement 42,1 % de récupération complète
chez 19 patients atteints de neurosyphilis précoce
VIH− (12). Et, parmi les HSH infectés par le VIH et

ayant une neurosyphilis précoce, 30 % gardaient
des séquelles (2).
Dans le sang, le VDRL quantitatif se trouve divisé
par 4 (2 dilutions) en 3 à 6 mois et devient indétectable après 1 an pour la syphilis primaire, 2 ans
pour la syphilis secondaire ou 4 ans pour la syphilis
latente précoce (13).
En pratique, il faut envisager un échec thérapeutique
ou une réinfection chez les patients présentant une
persistance ou une aggravation des signes cliniques
ou une recrudescence du VDRL sanguin d’au moins
2 dilutions persistant pendant plus de 2 semaines.
Concernant le LCS, les principaux référentiels préconisent de réaliser une ponction lombaire de contrôle
tous les 6 mois en cas d’anomalie du LCS (6, 7, 9),
jusqu’à régression de la pléiocytose (6). Cette dernière
est en effet le premier paramètre à décroître, dès 6 mois
environ. La protéinorachie est plus longue à se normaliser (jusqu’à 2 ans), d’autant plus lorsque le patient
présente des anomalies neurologiques. Le titre de VDRL
dans le LCS peut mettre des années à se normaliser.
Si le nombre d’éléments au sein du LCS n’a pas
diminué en 6 mois, ou si la protéinorachie ou la
cellularité ne se sont pas normalisées à 2 ans, un
nouveau traitement du patient doit être considéré. En
revanche, on pourra ne pas tenir compte de la persistance d’un titre de VDRL dans le LCS si la cellularité
et la protéinorachie dans le LCS se sont normalisées.

Conclusion
En 2017, la neurosyphilis reste une pathologie
­d ’actualité, en recrudescence et avec un profil
propre à notre époque. Son diagnostic ne doit pas
être sous-estimé.


Les auteurs n’ont pas précisé
leurs éventuels liens d’intérêts.

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Les smartphones
en neurologie
Rédaction : Dr Mikael Cohen

(service de neurologie, hôpital Pasteur, Nice)

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

Un site Internet pour les patients atteints
d’une maladie neurodégénérative
Dans ce numéro, nous présentons le site Internet “Je suis autonome” (www.jesuisautonome.fr).
Ce site a été créé à l’initiative du Dr Koskas, neurologue et gériatre, dans le but de fournir un
soutien aux aidants et aux patients atteints d’une maladie neurodégénérative. Son accès est
totalement gratuit.
Le site est “web-responsive”, c’est-à-dire qu’il est optimisé pour pouvoir être utilisé depuis un
ordinateur mais également une tablette ou un smartphone, son affichage et la disposition des
éléments s’adaptant automatiquement.
Un des points originaux du site réside dans la présence d’un questionnaire que le patient ou
l’aidant peut remplir et qui va permettre d’évaluer le degré de dépendance de manière à
proposer des conseils de prise en charge personnalisés. Ce questionnaire a été validé dans
une étude menée chez 73 patients et publiée en 2015.

Figure 1

Illustrations du portail d’accueil du site et du questionnaire d’évaluation du degré d’autonomie.

136 | La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017

0136_LNE 136

23/05/2017 12:32:45

D’autre part, on trouvera également plusieurs autres sections contenant :
➤ des fiches d’information sur les maladies neurodégénératives et les principales maladies
liées au vieillissement ;
➤ des fiches destinées aux aidants ;
➤ des fiches pratiques présentant des solutions d’aide au maintien au domicile, des
solutions d’adaptation du logement (avec à chaque fois une estimation du prix et les
solutions existantes pour obtenir un financement).
Figure 2

Exemple de contenu disponible sur le site.
Figure 3

Il contient également un annuaire
très pratique dans lequel il est possible de trouver des professionnels
de différentes catégories, au plus
près de son domicile.

Catégories des professionnels référencés sur le site.
Pour en savoir plus…
• Site Je suis autonome : www.jesuisautonome.fr
• Koskas P, Scemama E, Wolfowicz B et al. Internet-based questionnaire to self-assess autonomy and obtain a life-at-home services enforcement plan: a retrospective validation study.
J Telemed Telecare 2015;21(5):276-82.

La Lettre du Neurologue • Vol. XXI - n° 5 - mai 2017 |

0137_LNE 137

137

23/05/2017 12:32:47


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