Adina N Lazar 28 02 These .pdf



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N° d’ordre :

Année 2006

THESE
présentée
devant l’UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I
pour l’obtention
du DIPLÔME DE DOCTORAT
(arrêté du 25 Avril 2002)

présentée et soutenue publiquement le 16 Mars 2006
par

Mlle. Adina Nicoleta LAZAR
L’ASSEMBLAGE SUPRAMOLECULAIRE:
DE L’ECHELLE MOLECULAIRE A L’ECHELLE MACROSCOPIQUE
Directeur de Thèse : Dr. Anthony W. Coleman

Jury :
Mr. M. ANDRUH

Professeur de l’Université de Bucarest, Bucarest,
Roumanie

Rapporteur

Mr. M. EDDAOUDI

Assist. Professeur de « University of South Florida »,
Tampa, USA

Rapporteur

Mme. H. PARROT-LOPEZ

Professeur de l’Université Claude Bernard Lyon I, Lyon

Mr. J.-C. PLANET

Professeur de l’Université Claude Bernard Lyon I, Lyon

Mme. K. SUWINSKA

Docteur de « Polish Academy of Science », Varsovie,
Pologne

Mr. A. W. COLEMAN

Directeur de Recherche CNRS, IBCP, Lyon

UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I
Président de l’Université

M. le Professeur D. DEBOUZIE

Vice-Président du Conseil Scientifique

M. le Professeur J.F. MORNEX

Vice-Président du Conseil d’Administration

M. le Professeur R. GARRONE

Vice-Présidente du Conseil des Etudes et de la Vie Universitaire

M. le Professeur G. ANNAT

Secrétaire Général

M. J.P. BONHOTAL

SECTEUR SANTE
Composantes
UFR de Médecine Lyon R.T.H. Laënnec
UFR de Médecine Lyon Grange-Blanche
UFR de Médecine Lyon-Nord
UFR de Médecine Lyon-Sud
UFR d’Odontologie
Institut des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques
Institut Techniques de Réadaptation

Directeur : M. le Professeur D. VITAL-DURAND
Directeur : M. le Professeur X. MARTIN
Directeur : M. le Professeur F. MAUGUIERE
Directeur : M. le Professeur F.N. GILLY
Directeur : M. O. ROBIN
Directeur : M. le Professeur F. LOCHER
Directeur : M. le Professeur L. COLLET

Département de Formation et Centre de Recherche en Biologie
Humaine

Directeur : M. le Professeur P. FARGE

SECTEUR SCIENCES
Composantes
UFR de Physique
UFR de Biologie
UFR de Mécanique
UFR de Génie Electrique et des Procédés
UFR Sciences de la Terre
UFR de Mathématiques
UFR d’Informatique
UFR de Chimie Biochimie
UFR STAPS
Observatoire de Lyon
Institut des Sciences et des Techniques de l’Ingénieur de Lyon
IUT A
IUT B
Institut de Science Financière et d'Assurances

Directeur : M. le Professeur A. HOAREAU
Directeur : M. le Professeur H. PINON
Directeur : M. le Professeur H. BEN HADID
Directeur : M. le Professeur A. BRIGUET
Directeur : M. le Professeur P. HANTZPERGUE
Directeur : M. le Professeur M. CHAMARIE
Directeur : M. le Professeur M. EGEA
Directeur : M. le Professeur J.P. SCHARFF
Directeur : M. le Professeur R. MASSARELLI
Directeur : M. le Professeur R. BACON
Directeur : M. le Professeur J. LIETO
Directeur : M. le Professeur M. C. COULET
Directeur : M. le Professeur R. LAMARTINE
Directeur : M. le Professeur J.C. AUGROS

« La science n'est pas un domaine fermé. Au bout de la science, on tombe
sur la mystique; au bout de la mystique, on tombe sur la poésie; au bout de
la poésie... on retombe sur la science – tout est lié. »
Bernard Werber

1

2

Remerciements
Trois ans se sont écoulés bien vite, mais ils m’ont tellement apporté…
Pour ceci je remercie premièrement Mr. Anthony W. Coleman, Directeur de
Recherche au CNRS, de m’avoir accueillie dans son laboratoire « Assemblages
Moléculaires d’Intérêt Biologique » pour préparer cette thèse. Je lui suis très
reconnaissante pour tout ce que j’ai pu apprendre pendant ces trois années. Sa
gentillesse et sa joie de vivre ont rendu tous ces moments inoubliables. Je me
rappellerai toujours des congrès mémorables que nous avons vécu ensemble.
Je remercie aussi Monsieur le Professeur A. J. Cozzone, directeur de l’institut
de m’avoir accueillie dans son unité de recherche.

Je tiens à remercier Monsieur Marius Andruh, Professeur à l’Université de
Bucarest et Monsieur Mohamed Eddaoudi, Assistant Professeur à l’Université de
South Florida (Tampa), d’avoir bien voulu examiner ce rapport. Je remercie Madame
le Professeur Hélène Parrot-Lopez et Monsieur le Professeur Jean Claude Plenet de
l’Université Claude Bernard ainsi que Madame le Docteur Kinga Suwinska de
l’Académie des Sciences de Varsovie de l’intérêt qu’ils ont porté à ce travail, et
d’avoir accepté de faire partie du jury de thèse.

Je remercie énormément mon partenaire industriel, le Dr . Jean-Yves Renault,
pour son implication dans mes recherches, ses conseils et son support financier tout
au long de ma thèse.

Je voudrais également remercier mes collaborateurs directs : Professeur Alda
Navaza, Dr. Kinga Suwinska, Dr. Jérôme Gilbert, Dr. Nathalie Dupont, Oksana
Danylyuk, Marilyne Malbouyres, pour le temps qu’ils ont consacré à mes recherches
et l’intérêt qu’ils ont montré à ce sujet.
Je tiens à remercier Mme. le Professeur H. Parrot-Lopez, le Dr. I. Popa, Mr.
le Professeur P. Strazewski, Mr. le Professeur J. Portoukalian, le Dr. S. Matille, le
Dr. L. Baggetto et S. Barakat. Les collaborations que nous avons réalisées ensemble
m’ont permis d’élargir le champ de mes recherches et ainsi de m’impliquer dans des
sujets pluridisciplinaires fort intéressants.

3

Toujours dans cet esprit, je remercie de tout mon cœur Mickaël Michaud, mon
collaborateur et meilleur ami. Il est le premier à m’avoir initée au domaine de la
biologie cellulaire et aussi le premier à me soutenir et m’encourager dans les
moments difficiles.
Et parmi mes amis très chers je tiens aussi à nommer : Dr. Cécile Rousseau la plus souriante et toujours pleine d’humour, toujours présente pour m’écouter moi
et la musique roumaine ; Dr. Damien Ficheux - la personne la plus sereine que j’ai
connue, toujours optimiste et prêt à prêter main forte, Dr. Florent Perret - sans nul
doute l’animateur de l’équipe, Sébastien Cécillon - la preuve vivante de l’énergie
inépuisable. Je les remercie pour les moments « géniaux » que nous avons passé
ensemble.
Je souhaite remercier Dr. P. Shahgaldian et Dr. E. Da Silva, les deux
personnes qui m’ont accueillie lors de mes débuts dans ce laboratoire aux côtés du
Dr. A. W. Coleman.
Je remercie aussi Vanessu, Julia, Priscila, Fathia, Saidu, Zihinou, TomiŃă,
Jérôme, Julian, Clairette, Marine, Sophie, Sandrine, Benjamin, Philipe ainsi que
toutes les personnes avec qui j’ai travaillé pendant une période malheureusement
trop courte, mais qui s’est révélée intense et joyeuse.
Un merci particulier à l’équipe de foot « Les Bousculateurs »: Hakim, Cédric,
Damien, Guillon, Max, Steeve, sans lesquels nous n’aurions pu devenir les leaders
des plus mauvaises équipes. Je tiens également à remercier tous ceux que j’ai
« coucou-é » et avec qui j’ai passé des bons moments, comme Alex, Muriel, Aurélie,
Mari, Carole, Christophe, Lionel, Mickaël, Hanane, Valérie, Anne-Laure…

Un grand « MULłUMESC » de tout mon cœur à ma famille, pour leur
confiance en moi, leur soutien sans faille et leurs encouragements, pour leur aide et
leur compréhension. Cette thèse leur est dédiée avec grand amour.
Je tiens maintenant à exprimer mes remerciements les plus sincères à tous
mes amis : Alina, Viky, Lilian, Tony, Seb, Ael, Laurian, Alphée et tous ceux que je
n’ai pas cités : ils qui m’ont permis de passer trois formidables années grâce à leur
sympathie et leur bonne humeur.

Je vous suis infiniment reconnaissante à tous pour ces moments magnifiques
vécus ensemble.
4

Table des Matières
Page

Remerciements

3

Sommaire

5

Avant Propos

11

Introduction

13

A. Etat de l’art

17

I. La Chimie Supramoléculaire

19

1 Généralités

15

2 Interactions non-covalentes

21

2.1 La liaison métallique

22

2.2 La liaison ionique

23

2.3 L’interaction ion-dipôle

25

2.4 Les interactions de van der Waals

26

2.5 La liaison Hydrogène

29

2.6 Les interactions
aromatiques
2.6.1 Empilements de type π-π

33
34

2.6.2 Interactions cation-π

36

2.7 Les interactions hydrophobes

37

3. La matière condensée

40

II. Les cristaux

43

1 Historique

43

2 La cristallogénèse

47

3 Génie des cristaux

48

4 Les co-cristaux

50

III. La matière molle

54

1 Les cristaux liquides

54

1.1 Historique

55

1.2 Classification

56

1.2.1 Les cristaux liquides calamitiques

56

1.2.2 Les cristaux liquides discotiques

58

1.2.3 Les cristaux liquides lyotropes

59

2 Les colloïdes
2.1 Historique

60
61

5

2.2 Propriétés des colloïdes

62

2.2.1 Effet Tyndal et mouvement Brownien

62

2.2.2 Interactions au niveau mésoscopique

63

2.2.3 Dimension des systèmes colloïdaux

64

2.3 Les molécules amphiphiles, éléments de base dans les systèmes
colloïdaux
2.3.1 Les micelles

66
68

2.3.2 Les liposomes

69

2.3.3 Les nanoparticules

70

2.4 Les systèmes colloïdaux en tant que transporteurs de molécules actives

70

2.4.1 Les micelles en tant que transporteurs de médicaments

71

2.4.2 Les liposomes en tant que transporteurs de médicaments

72

2.4.2 Les nanoparticules en tant que transporteurs de médicaments

73

3. Films organisés à partir des gels

74

3.1 Intérêt

75

3.2 Adhésion des protéines

77

3.3 Type des surfaces

79

Références
IV. Les Calixarènes
1 Historique et description des molécules parentes

81
93
93

1.1 Le para-tert-butyl calix[4]arène

96

1.2 Le calix[4]arène

97

2 Les dérivés hydrosolubles
2.1 Synthèse de dérivés hydrosolubles substitués sur la couronne supérieure
2.1.1 Les sulfonates

98
99
99

2.1.2 Les phosphonates

100

2.1.3 Les carboxylates

101

2.1.4 Les autres dérivés hydrosolubles

101

2.2 Synthèse de dérivés hydrosolubles substitués sur la couronne inférieure

102

2.2.1 Les acides

102

2.2.2 Les phosphates

103

2.2.3 Les sultones

104

2.2.4 Les autres dérivés hydrosolubles

105

2.3 Complexation des calixarènes hydrosolubles

105

2.3.1 Complexation et caractéristiques structurales des calixarènes sulfonates

106

2.3.2 Caractéristiques structurales et complexation du calix[4]arène acide
carboxylique
2.3.3 Caractéristiques structurales et complexation de calix[4]arene acide
dihydroxyphosphonic

113
113

6

2.4 Propriétés d’intérêt biologique des calixarènes hydrosolubles anioniques

115

Références

117

Revues

121

“Calixarenes and Their Analogues: Cation Complexation”

123

“Biopharmaceutical Applications of Calixarenes”

133

“Biochemistry of the para-sulfonato-calix[n]arene”

153

“Characterisation of nanoscale system in Biology using scanning

167

probe microscopy techniques”

B. Résultats

241

I. Calixarènes anioniques - complexation à l’état solide

245

1 Méthodes employés

246

2 Analyse des systèmes cristallins

248

3 Complexes des calixarènes anioniques avec des biomolécules

251

3.1 Motifs structuraux développés par le para-sulfonatocalix[4]arène

252

3.1.1 Un nouveau motif structural dans le complexe de para-

253

sulfonatocalix[4]arène avec l’arginine
3.1.2 Assemblage en bicouche de para-sulfonatocalix[4]arène en

259

complexe avec monocations de mélamine et architecture laminaire
générée
3.2 Ensemble des architectures dans l’état solide de calix[4]arène tetraacide

269

propioxycarboxylique
3.3 Aqua-canal generé par des engrenages des calix[4]arène diacide

277

methoxycarboxylique
3.4 Motifs structuraux développés par le calix[4]arène diphosphate
3.4.1 Monocouches de calix[4]arène diphosphate alterné avec de couches

285
286

+

de cations K

3.4.2 Calix[4]arène diphosphate en complexe avec L-Lysine

297

3.4.3 Calix[4]arène diphosphate en complexe avec des ligands bipyridyl

315

3.4.4 Calix[4]arène diphosphate comme complexant des bases

325

nucleiques et de la phenanthroline
CONCLUSION
Références

II. Les Co-cristaux
1 Méthodes employées

349
350
353
354

7

2 Les co-cristaux calixarène/médicaments

355

CONCLUSION

361

Références

362

Brevet “Co-cristaux”

363

III. Les Co-colloïdes

405

1 Méthodes employées

406

2 Analyse des systèmes colloïdaux

407

2.1 Diffusion dynamique de la lumière

407

2.2 La microscopie à force atomique

408

2.3 La microscopie électronique à balayage

410

2.4 La microscopie électronique à transmission

410

3 Caractérisation des co-colloïdes
CONCLUSION

411
408

Références

417

Brevet “Supramolecular Co-colloids as Transport Systems”

419

IV. Auto-assemblage des protéines au niveau nanometrique

465

1 Méthodes employées

466

2 Analyse des échantillons

467

3 Etude des films protéiques

468

CONCLUSION

472

Références

473

Brevet “Procédé et systèmes d’analyse protéomique”

475

CONCLUSION GENERALE

535

Annexe 1:

543

Protocole des synthèses
Annexe 2:
”Synthetic Multifunctional Pores with External and Internal Active Sites for
Ligand Gating and Noncompetitive Blockage”
“Synthetic multifunctional pores that open and close in response to chemical
stimulation”
“Anionic Fullerenes, Calixarenes, Coronenes, and Pyrenes as Activators of
Oligo/Polyarginines in Model Membranes and Live Cells”

Annexe 3:
“Observation of the Formation of Supported Bilayers by Amphiphilic PeptidylRNA”

8

Avant Propos
Chimie supramoléculaire et Vie sur Terre: une simple coïncidence de
l’Univers ?
L’infiniment grand est indissociable de l’infiniment petit. Cette vue
d’ensemble à différentes échelles est source de connaissances et d’émerveillement.
La matière est structurée à chacune de ces échelles. Ainsi, l’immensité du
cosmos est organisée : les étoiles s’assemblent en galaxies, les galaxies en ensembles
plus vastes : les amas de galaxies qui s’organisent à leur tour en super-amas.
Dans l’infiniment petit, les particules s’organisent de même en atomes qui à leur tour
forment des molécules. Certaines s’auto-assemblent pour donner les cellules qui
s’organisent pour donner les organismes pluricellulaires.
Les interactions de faible énergie interviennent de manière essentielle dans
cette organisation, qui régit la matière à toutes ces échelles. Ainsi, de l’explosion
originelle à la naissance d’organismes vivants, la matière n’a de cesse de s’organiser
de manière de plus en plus complexe.
L’objectif de la chimie supramoléculaire est d’observer et de comprendre
comment, grâce à l'assemblage moléculaire, la matière évolue d’un état simple à un
état organisé. Dès lors, on pourra envisager de contrôler et de mettre en oeuvre les
interactions moléculaires afin de générer des structures débouchant sur des systèmes
supramoléculaires de plus en plus complexes.

"Pour l'instant le monde humain appartient à ceux qui se demandent "pourquoi".
Mais l'avenir appartient forcément à ceux qui se demandent "comment". (Bernard
Werber – Encyclopédie de savoir-faire relatif et absolu 1993)

9

10

INTRODUCTION
Les chimistes ont développé un nouveau domaine d’études dès qu’ils ont
travaillé sur les propriétés des molécules du vivant. Ils se sont aperçus que ces
dernières (protéines, lipides, sucres, acides nucléiques…) étaient constituées
d'assemblages organisés. De nombreux processus biologiques ont lieu entre plusieurs
molécules et se situent donc au niveau supramoléculaire.
Le domaine de la chimie supramoléculaire a donc été rapidement relié à la
biochimie, mais les concepts de cette discipline ouvrent de larges horizons dans
d'autres domaines tels que la chimie organique ou la science des matériaux. Il s'agit
d'une nouvelle étape dans la manipulation de la matière et de ses propriétés.
L'ampleur et l'étendue de la chimie supramoléculaire sont devenues de plus en plus
évidentes depuis que Lehn1, Pederson2 et Cram3 (prix Nobel de chimie en 1984), ont
mis en place les concepts de ce nouveau champ multidisciplinaire.
La reconnaissance entre les différentes molécules est gouvernée par des
interactions de faible énergie telles que les interactions électrostatiques et
hydrophobes (stacking), les liaisons hydrogène et les forces de van der Waals.4-6 Les
systèmes biologiques ont souvent été pris comme modèles pour le développement de
la chimie supramoléculaire - les cyclodextrines, les éther-couronnes et les calixarènes
se sont révélés être des mimétiques de systèmes biologiques7-9.
Une approche structurale sur la complicité des molécules apporte des
informations fondamentales concernant les interactions supramoléculaires qui
contrôlent l’auto-assemblage de ces systèmes.

Nous en sommes donc arrivés à mieux comprendre les auto-assemblages
supramoléculaires grâce à l’étude des propriétés des molécules les constituant.

Le travail qui m’a été confié s’inscrit dans une approche multidisciplinaire
concernant

la

caractérisation

des

propriétés

d’auto

auto-assemblage

des

macromolécules synthétiques ou biologiques à différentes échelles. Il consiste, d’une
part en l’étude à l’état solide et en suspension de la capacité de certains dérivés de
calixarènes à complexer des molécules biologiques ou présentant un intérêt

11

biologique. D’autre part, l’auto-organisation des macromolécules biologiques, telles
que les Albumines, qui cristallisent difficilement, ont été évaluées sur des substrats
solides.
Le développement de macromolécules hydrosolubles synthétiques possédant
des propriétés d’auto-organisation spécifiques représente un enjeu important, aussi
bien dans les sciences pharmaceutiques pour la conception de transporteurs de
médicaments, que dans les sciences biologiques, pour l’élaboration de systèmes
biomimétiques. Ainsi, les calixarènes anioniques sont les protagonistes de certaines
applications en bio-pharmacie et en science des matériaux, grâce à leurs propriétés
d’auto-assemblage, et surtout à leur hydrosolubilité.
Une importante partie de la thèse concerne les systèmes supramoléculaires
auto-organisés générés par des calixarènes anioniques. Etant donné que les systèmes
biologiques sont généralement porteurs des fonctions amines, les molécules
complémentaires employées pour l’étude de complexation par les calixarènes sont des
dérivés aminés, aliphatiques ou aromatiques.

Ce rapport de thèse est divisé en deux parties. La première partie (A) est
consacrée à une description bibliographique générale de la chimie supramoléculaire
(interactions, état de la matière) et des calixarènes (les macromolécules protagonistes
dans mes recherches) qui génèrent des systèmes supramoléculaires étonnants. Quatre
revues publiées par notre équipe complètent cette étude bibliographique.

La deuxième partie (B) présente les résultats obtenus au cours de cette thèse.
Elle est structurée en quatre chapitres.
Dans le premier chapitre de la partie, les propriétés d’auto-assemblage à l’état
solide des calixarènes anioniques ont été étudiées. Cela se traduit par l’investigation
des complexes cristallins générés par ces macromolécules avec des composés
biologiques.
Il

s’agit

du

propioxycarboxylique,

para-sulfonatocalix[4]arène,

du

calix[4]arène

tétraacide

du calix[4]arène diacide méthoxycarboxylique et du

calix[4]arène diphosphate. Leur usage permet d’obtenir de nombreux systèmes
supramoléculaires, avec des molécules biologiques (des acides aminés ou des bases
nucléiques) ou différents dérivés amines (la mélamine, les pyridines et la

12

phénantroline). Notre attention s’est essentiellement focalisée sur le calix[4]arène
diphosphate, car les conditions de genèse des cristaux développés pour ces études se
sont aussi avérées efficaces pour la complexation à l’état solide par ce dérivé. De plus,
les structures cristallines concernant le calix[4]arène diphosphate rapportées jusqu’à
présent sont peu nombreuses, relativement à son importante hydrosolubilité et à son
fort potentiel de complexation. Par ailleurs, une application en cours de
développement concerne ses propriétés anticancéreuses.

Dans le deuxième chapitre, l’étude des interactions formées par les calixarènes
anioniques hydrosolubles avec des médicaments nous mène à la réalisation de cocristaux, qui présentent un grand intérêt dans le domaine pharmaceutique. Les
candidats pour cette étude sont les mêmes calixarènes anioniques que ceux cités
auparavant, le para-sulfonatocalix[4]arène se révélant être le meilleur complexant de
médicaments. Ainsi, nous avons pu montrer l’importance des motifs d’autoorganisation spécifiques pour chaque type de dérivé de calixarène. Cette organisation
au niveau atomique influence l’assemblage des suprasystèmes décrits à l’état solide.

Le troisième chapitre concerne l’étude des propriétés d’auto-assemblage des
calixarènes anioniques avec ces médicaments en suspension. Ce résultat démontre les
propriétés d’auto-assemblage entre des calixarènes et des médicaments au niveau
nanométrique, sous forme de nanoparticules ou de liposomes. De plus, ce type de
complexation représente un moyen de solubiliser des molécules présentant une grande
hydrophobicité, ce qui permet des applications essentielles jusqu’alors impossibles
dans le domaine pharmaceutique.

Le dernière chapitre concernant ce travail est consacrée à l’étude des
propriétés d’auto-assemblage et d’auto-organisation des macromolécules biologiques
(protéines), à l’échelle macroscopique. Celle-ci nous a permis de montrer une autostructuration spécifique pour chaque protéine. De plus, cette organisation peut être
influencée en jouant sur des paramètres tels que la température, les solutés ou les
propriétés de surface. Ainsi, le diagnostic peut représenter une application
intéréssante de cette spécificité de la reconnaissance des protéines.

13

14

A. Etat de l’Art

15

16

I.

La Chimie Supramoléculaire

1. Généralités
La chimie supramoléculaire est un domaine privilégié, situé à l’interface de la
chimie, de la physique et de la biologie, qui a connu un essor considérable depuis la
seconde moitié du XXème siècle10. C’est le domaine de la chimie non covalente, audelà de la molécule, basé sur des interactions de faible énergie, responsables de la
cohésion dans les assemblages supramoléculaires11.
Avec la chimie supramoléculaire l’homme est devenu en même temps créateur
scientifique et artiste, juste en contrôlant ces interactions moléculaires et
l’organisation que les molécules adoptent, pour parvenir à générer des suprastructures
ayant des propriétés physiques aussi attractives comme le magnétisme12 ou la
conductivité13. Les interactions non covalentes peuvent donner ainsi naissance à des
assemblages

supramoléculaires

ayant

des

propriétés

fascinantes:

cristaux

organiques14, cristaux liquides15, films16, gels17, micelles18, colloïdes19, etc.. .
La Nature est un artiste incontestable: Elle élabore de nombreuses
architectures, utilisant l’auto-assemblage supramoléculaire, comme les membranes
cellulaires, les fibres de collagènes ou la double hélice d’ADN20. Elle propose une
pléthore d’exemples complexes et sophistiqués d’auto-organisations basées sur des
interactions non covalentes. Les organismes vivants représentent le modèle le plus
abouti d’une telle mise en œuvre. Une forme aussi complexe que l'être humain est
assemblée suivant un plan de construction, plus communément appelé information
génétique, contenu dans les molécules d'ADN. A partir de ce système
supramoléculaire qu’est l’ADN, la vie survient notamment au bout d’une succession
d’interactions non covalentes qui sont responsables de la formation des cellules, des
organes et de leur fonctionnalité.
La chimie supramoléculaire permet aux scientifiques de franchir une nouvelle
étape dans la réalisation des œuvres d’une formidable et grandiose complexité.
Contrairement à l’art, ce ne sont pas des ouvrages esthétiques dans le but de combler
le créateur par leur originalité mais essentiellement des nanosystèmes21, 22 (figure 1) à
fort potentiel en biologie, électronique, optique….

17

Nanoengrenages
Assemblage moléculaire au
mouvement contrôlé

Nanoroues

Figure 1 : Représentation de différentes nanomachines23, 24

Les exemples de machines biologiques24, 25 sont innombrables. Ainsi, l’ATPsynthase est l’illustration du rotaxane naturel le plus connu, le rotor étant constitué de
structures protéiques γ, ε et c12 et le stator formé par d’autres protéines26 (voir figure
2).

Figure 2 : Schématisation de l’ATP synthase systématisé en tant que rotaxane biologique26

Nous allons donc nous évertuer à découvrir des systèmes supramoléculaires
aux propriétés remarquables.

18

2. Interactions non-covalentes
Chaque molécule possède sa spécificité dans la nature, mais dès lors que deux
molécules réagissent ensemble et se lient de façon covalente, elles vont créer un
matériel nouveau possédant ses propres caractéristiques et propriétés. A l’inverse, des
molécules connectées entre elles par des interactions plus faibles vont fonder un
système dynamique et réversible qui peut conserver les caractéristiques des deux
molécules tout en les enrichissant.
La plupart des édifices supramoléculaires auto-assemblés font appel à une
grande diversité d’interactions non covalentes6 (voir tableau 1).
Ainsi, l’étude de ces interactions de faible énergie apportera une meilleure
compréhension et un contrôle efficace de ces édifices, qu’ils soient de nature
chimique ou biologique.

Tableau 1: Exemples d’interactions intermoléculaires typiques et leurs caractéristiques.
Type d’interaction

Energie [kJ/mol]

Covalentes

100-1000

Métalliques

70 -200

<2r

Métaux28, aliages29,
métallocéramiques30

Ioniques

250

1/r

Emulsions31, complexes
biologiques32

Ion-dipôle

15

1/r2

Ionoméres33 ,
solution aqueuse d’iodure34

Dipôle-dipôle

2

1/r6

Acétone35, derivés nitro36

Dipôle-dipôle induit

0.8

1/r6

Dipôle induitdipôle induit

5

1/r6

Cl2 dans l’eau, fluides
électrorhéologiques 37
Pentane, méthane38

-

1/r12

Chaines alkyles saturées6

Liaison Hydrogène

15-30

>2r

π–π

0-50

2.8-3.8

Cation - π

5-80

3-3.7

Interactions
hydrophobes

< 30

Dimères d’acide carboxylique39,
bases nucléiques27
Empilement bases nucléiques40,
Dérivés pyridyl41
Complexes protéine-ADN42, canaux
ioniques43
Gels44, nanoparticules45,
membranes20

Van
der
répulsion

Waals

Longueur
Exemples
d’interaction
<2r
Acides gras, sucres27, polymères,
etc...

Å

Å

* r – rayon moléculaire

19

2.1 La liaison métallique et la liaison de coordination
Cette liaison caractérise les atomes métalliques (électropositifs) et se situe
entre les interactions faibles et covalentes46.
Elle se forme par délocalisation des électrons de valence qui vont être partagés
de façon homogène entre les atomes. Un cristal métallique est constitué d’atomes
entourés par un nuage électronique continu, l’attraction s’exercant entre les noyaux
positifs et les électrons délocalisés maintenant la structure du système. La liaison
métallique est omnidirectionnelle et ne nécessite pas de géométrie préférentielle. Plus
le nombre d’électrons de valence disloqués dans le système est important, plus cette
liaison sera forte, du fait de la multiplicité des interactions créées entre chaque atome.
Ainsi, l’énergie de liaison caractéristique de l’atome de Lithium (Li) passe de
60kJ/mol par atome dans la molécule de Li2 à 180kJ/mol par atome dans le cristal de
lithium métallique6. Les propriétés mécaniques de malléabilité, ductilité et
conductivité47 des métaux sont dues à cette mobilité des électrons.

Outre leurs applications bien connues, les interactions métalliques sont
souvent employées pour le recouvrement de films moléculaires, entre autres en vue
d’applications optoélectriques. Dans ce cas, la couche métallique joue le rôle d’un
élément hautement réfléchissant, qui facilite de plus l’adhésion d’autres espèces
moléculaires et permet ainsi la formation de multicouches48.
D’autre part, les complexes formés d’une liaison de coordination métal-ligand,
connus sous les noms de ”polymères de coordination” ou de ”réseaux
organométalliques”49 sont d’un grand intérêt pour la chimie supramoleculaire. En
effet, des géométries variées, telles que les hélicates, les rotaxanes50 ou des structures
mono- ou bi-dimmensionelles51 , sont réalisées à partir de ce type d’interactions.
Un avantage clé dans ce type de système auto-assemblé basé sur des atomes
métalliques est leur formation spontanée qui ne nécéssite pas de microfabrications.
C’est ainsi que, dans certaines conditions stœchiométriques, le ligand tris-tridentate
(L9) forme une variété d’assemblages avec les ions de la classe des lantanides, ce qui
génère des hélices triple-brins52 (figure 3). Trois ions sont complexés par unité de
ligand, indifféremment de leur nature.

20

B

A

Figure 3: A - Schématisation de l’assemblage du ligand L9 avec le Lanthane

(La) et

l’Europium (Eu); B – Illustration d’une triple hélice; les atomes métalliques en jaune et mauve sont
placés au centre de l’hélice; les brins de ligands en bleu, orange et vert forment la triple helice52.

Ces supra-assemblages ouvrent des perspectives prometteuses en tant que
systèmes capables de capter ou d’échanger des molécules ou des ions, ce qui implique
des applications possibles dans le domaine de la séparation47 ou de la détection des
molécules53.

2.2 La liaison ionique
La liaison ionique est réalisée entre des molécules qui présentent des charges
positives et négatives54. Ces charges interagissent conformément à la loi de Coulomb:

V = (qiqj)/(4πε0 εrrij) ;

V = énergie potentielle
qi et qj = charge des molécules
rij = distance entre les molécules
ε0εr = constante diélectrique de vide et constante
diélectrique relative

21

De plus, la liaison ionique implique le transfert d’électrons d’un atome à
l’autre.
Les interactions ion-ion se forment entre des molécules possédant des charges
électriques permanentes opposées; parmi les plus connues se trouvent les « ponts
salins ». Ce type de liaison est non-directionnel, c’est-à-dire que l’attraction des
électrons ne favorise pas un des atomes impliqués au détriment d’un l’autre. La valeur
moyenne de cette interaction est de 150 kJ/mol et diminue avec l’augmentation de
l’éloignement des ions55.
Les halogénures sont connus pour former des complexes avec des clusters
polymétalliques56. Les extensions de ces ponts génèrent des chaînes ou des réseaux
infinis de coordination (figure 4).

[CuIICl3]-

[Cu6I8]4-

Figure 4 : Représentation de complexes halocuprates et de l’arrangement spatial qu’ils génèrent56

La formation de complexes polyélectrolytes57 est une application de ce type
d’interaction non covalente fortes, son utilité est avérée dans des domaines tels que les
implants médicaux58, les membranes synthétiques59, les microcapsules60, l’isolement
de protéines61, etc.. .

22

Ces interactions jouent enfin un grand rôle dans l’activité biologique de certaines
protéines (interactions de type « ponts salins »), de proteoglycanes ou de
polysaccharides62. La formation de paire d’ions entre les chaînes latérales des
protéines contribue notamment à la stabilisation de la structure spatiale de ces
dernières63. Ainsi en 1978, il a été prouvé que la différence majeure entre la
ferrodoxine64 normale et sa version thermophile réside dans le nombre de ponts salins,
qui est plus élevé et confère une certaine stabilité à la protéine thermophile65. On a
donc pu observer que l’augmentation du nombre de ponts salins est corrélée à la
stabilité thermique des protéines66.

2.3 L’ interaction ion – dipôle
La majorité des molécules possèdent des moments dipolaires dus aux
déplacements asymétriques des électrons le long des liaisons covalentes. L’interaction
la plus typique du type ion-dipôle est la solvatation des ions Na+ (figure 5)67.

a

b

Figure 5 : a- Illustration d’un complexe du type ion-dipôle formé par la solvatation d’un cation de
sodium68 b- Schématisation de l’orientation des molécules d’eau due aux interactions charge-dipôle en
présence de surfactants anioniques ou cationiques69.

La solvatation des charges aux environs des surfaces hydrophobes génère une
orientation des molécules d’eau induite par le champ électrostatique69(figure 5b).
D’autre part, ce type d’interaction joue un rôle très important dans certains
assemblages biologiques. Par exemple, l’insertion de peptides dans les domaines

23

lipidiques dépend de la charge des phospholipides. C’est le cas du peptide βamyloïde, impliqué dans la maladie d ‘Alzheimer70, qui s’insère préférentiellement
dans des domaines présentant des lipides chargés, grâce à des interactions de type iondipole71.
Concernant les assemblages supramoléculaires, l’interaction ion-dipôle est très
importante et, dans certains cas, décisive, comme par exemple dans le cas de la
formation de complexes d’éthers couronnes avec des ions d’alkyl ammonium72. Dans
un tel système, les atomes d’azote chargés interagissent avec les atomes d’oxygène de
l’éther couronne via une interaction de type ion-dipôle (voir figure 6).

Figure 6 : Représentation d’une interaction de type ion-dipôle dans le complexe potassium - éther
couronne73

Les interactions ion-dipôle ont donc un rôle stabilisateur des assemblages
moléculaires, qui peut être déterminant dans certains systèmes.

2.4 Les interactions de van der Waals
Les forces de van der Waals correspondent aux interactions entre des molécules
qui présentent des couches électroniques complètes6. Ce sont des forces de nature
électrostatique qui comprennent notamment les interactions de type dipôle-dipôle
(figure 7), qui, à leur tour, peuvent être :
-

dipôle induit - dipôle permanent (forces de Debye),

-

dipôle induit - dipôle induit (forces de London),

-

dipôle permanent-dipôle permanent (forces de Keesom)

24

dipôle-dipôle
dipôle-dipôle induit
dipôle induit –dipôle induit
Figure 7 : Les différents types d’interactions dipôle-dipôle68

Si l’intensité de l’interaction de Derbye est négligeable et celle de Keesom est
variable, celle de l’interaction de London est pour sa part toujours importante. Il faut
cependant remarquer que toutes ces interactions de van der Waals sont des
interactions à courte distance.
A ces forces d’attraction, il faut aussi ajouter les forces de répulsion qui
prédominent à très courte distance du fait de l’approchement des orbitales
moléculaires (figure 8). Pour décrire l’énergie correspondant à ces deux types
d’interaction, l ‘équation communément adoptée est celle de Lennard-Jones6 :
V = 4ε[(r0/r)12 – (r0/r)6]

21/6 r

Attraction
maximale
Figure 8 : Interaction entre deux molécules en fonction de leur distance

25

Ces interactions ont tendance à orienter les molécules. Même si elles
représentent la plus faible des forces intermoléculaires, elles peuvent altérer certaines
propriétés comme les points de fusion ou d’ébullition. Il existe d’autres types liaisons
faibles, qui sont aussi des interactions de contacts attractifs à courte distance entre les
atomes.
Suite à un passage en revue de la banque de données Cambridge (ConQuest,
CCDC©), Castelano et al. ont proposé une série d’interactions multipolaires, nonconventionnelles, mais qui semblent apporter une contribution à la structure
secondaire des protéines et dans certains systèmes de reconnaissance biochimique.
Quelques exemples d’interactions dipôle - dipôle dans les structures
cristallines contenues dans la banque de données Cambridge sont répertoriés dans le
tableau 274:
Tableau 2 : Exemples d’interactions de type dipôle-dipôle avec les distances entre atomes
A-B
(unité

polaire

E-Y

D (Å)

(unité polaire
électrophile)

Distance des contacs

nucléophile)

de Van de Waals

C-F

C=O

3.3

C-Cl

C=O

3.65

C-Br

C=O

3.8

C-OH

C=O

3.25

C=O

C=O

3.25

CN

C=O

3.35

CS

C=O

3.35

Il apparaît dans certains cas que ces interactions, généralement plus faibles,
peuvent jouer un rôle important. On peut, par exemple, observer la structure
cristalline d’alloxan (voir figure 9), dans laquelle des interactions intermoléculaires
C=O/C=O fortes, de 2.71 Å ou 3.01 Å et formant des angles de 155° et 163°, se
forment préférentiellement aux liaisons hydrogène75.

26

Figure 9: Structure cristalline d’alloxan illustrant des interactions intermoléculaires
C=O/C=O ; CCDC : IUCr A 04083

Du fait de la contribution énergétique généralement faible de ce type
d’interactions par rapport au total des interactions intermoléculaires, il est difficile de
désigner un apport quantitatif de celles-ci dans les systèmes supramoléculaires. Les
interactions dipolaires influencent cependant de façon non négligeable l’énergie de
cohésion dans les solides moléculaires, la solubilité et la miscibilité des molécules.

2.5 La liaison Hydrogène
La liaison Hydrogène est un cas particulier d’interaction électrostatique. C’est
une liaison relativement forte et probablement une des plus importantes parmi les
interactions de type non covalentes6. Cette interaction provient du partage d’un atome
d’hydrogène entre deux atomes très électronégatifs (O, N, F)76. Pour la formation de
ce type de liaison, deux groupements moléculaires sont nécessaires (voir figure 10):
-

un groupe donneur de liaison Hydrogène constitué d’un atome électronégatif
lié covalemment à un atome d’hydrogène (A-H).

-

un groupement accepteur formé par un deuxième atome électronégatif
possesseur d’une fraction de charge négative et d’une paire d’électrons libres
(B).

27

Figure 10 : Représentation d’une liaison Hydrogène entre un groupement donneur de liaison
d’hydrogène A- H et un groupement accepteur B.

Voici quelques exemples des liaisons Hydrogène habituellement rencontrées
et les valeurs moyennes des distances interatomiques observées76:
N-H…N

O-H…N

F-H…N

(N…H = 1.4-1.8 Å)

N-H…O

O-H…O

F-H…O

(O…H = 1.3-1.7 Å)

N-H…F

O-H…F

F-H…F

(F…H = 1.5-1.7 Å)

La valeur de l’énergie d’une liaison hydrogène dépend de la distance
interatomique dans la liaison covalente (A-H), du type d’atomes impliqués dans la
liaison et de l’angle formé par ces atomes (A-H…B) (voir figure 11)76.

Figure 11 : Liaisons Hydrogène : distance et angle

Dans le cas où les trois atomes impliqués dans ce type d’interaction sont
colinéaires, l’énergie de la liaison Hydrogène est maximum.

28

L’eau peut être considérée comme un système supramoléculaire, car elle peut
se comporter comme donneur ou comme accepteur dans de telles interactions. De
plus, elle peut être impliquée dans la formation de quatre liaisons Hydrogène (figure
12), car chaque atome d’oxygène possède deux paires d’électrons libres et deux
atomes d’hydrogène76.

77

Figure 12: Formation de liaisons hydrogène dans l’eau

Les liaisons hydrogène sont reparties en trois classes, en fonction de leurs
énergies et de leur effet sur le mouvement vibrationnel des liaisons voisines ; on parle
de liaison hydrogène forte, modérée ou faible. Dans le tableau 3 sont présentées les
caractéristiques et des exemples de chaque type de liaisons hydrogène.

Tableau 3: Propriétés des liaisons Hydrogène
Fortes

Modérées

Interaction D-H ----A

Plutôt covalentes

Plutôt électrostatiques

Electrostatiques

Longueurs des liaisons

A-H≈ H---B

A-H < H---B

A-H << H---B

H---B (Å)

≈ 1.2-1.5

≈1.5-2.2

2.2-3.2

A---B (Å)

2.2-2.5

2.5-3.2

3.2-4.0

Angles des liaisons (°)

175-180

130-180

90-150

Energies (Kcal mol-1)a

14-40

4-15

<4

Décalage vibrationnel IR νs
(cm-1) b

20%

10-25%

<10%

Eau, alcools, phénols,
toutes
les
molécules
biologiques..

C-H---O/N,
O/N-H---π

Exemples

a-

Complexes HF,
Anions organiques, ions
hydroxonium..

Faibles

suggéré par Emsley (1980)

b- νs observé par rapport a X-H covalent

29

D’autre part, la liaison Hydrogène peut être intra- ou inter-moléculaire. Aussi,
les complexes formés à partir de liaisons hydrogène sont stabilisées par des
interactions électrostatiques (de type dipôle-dipôle ou ion-dipôle), ce qui confère à
cette liaison une caractéristique d’orientation74.
De nombreuses architectures supramoléculaires ont été produites en utilisant
la liaison Hydrogène. Il s’agit d’une des méthodes d’assemblage les plus répandues,
du fait du caractère directionnel de cette interaction et de sa sélectivité. Ces
interactions directionnelles parmi les liaisons non covalentes ont permis la formation
d’organisations à géométries variables : des structures 1D, 2D et 3D78.
Généralement, l’arrangement moléculaire de ces systèmes est géré par des liaisons
Hydrogène. La topologie de ce système dépend du groupement complémentaire
impliqué dans l’interaction, comme on peut le voir pour les complexes de mélamine
qui génèrent des structures en chaînes, en zigzag et en rosettes79 (figure 13).

Figure 13 : Complexe en rosette formé par des dérivés de mélamine, liés par des liaisons
Hydrogène avec des dérivés d’acide cyanurique ; CCDC ref. code : JICVG10

Sujettes à controverse, les interactions intermoléculaires faibles de type C-H/O
et C-H/N ont trouvé leur place parmi les éléments de base dans les constructions
supramoléculaires. Sharma et al. ont en effet prouvé l’importance de ce type de
contacts dans l’organisation des états solides du complexe moléculaire 1 :1 entre le 430

acide benzoïque et le 4-(N,N-diméthylamino) acide benzoïque. Cette entité cristalline
présente, outre de fortes liaisons hydrogène O-H/O (2.606 A), des interactions C-H/O
beaucoup plus longues (3.650A et 3.725A) mais qui sont fondamentales pour la
directionalité de la structure et son organisation en chaînes80 (figure 14).

Figure 14: Illustration des interactions intermoléculaires de type C-H/ O et C-H/N ; ref
CCDS : PACSOB

L’énergie de stabilisation de ce type de liaison Hydrogène est de –2.4 kcal.
-1

mol . Cet exemple constitue la preuve que, pour comprendre et contrôler les
architectures supramoléculaires, il convient de prendre en considération les
interactions fortes mais aussi les contacts de plus faible énergie.
La vie dépend des liaisons Hydrogène ; les protéines sont maintenues dans
leur structure, respectivement secondaire et tridimensionnelle, en grande partie grâce
à des liaisons hydrogène ; l’appariement spécifique des bases nucléiques en paire de
Watson-Crick dans l’ADN sont dépendantes des liaisons Hydrogène.

La liaison

Hydrogène a permis d’élucider un grand nombre de phénomènes biologiques, ce qui
la rend indispensable à notre monde du vivant.

2.6 Les interactions aromatiques
La stabilité et l’inertie remarquable du benzène sont partiellement issues de la
« circulation » des électrons π localisés sur les côtés périphériques de l’anneau
aromatique, le long du périmètre. Ces électrons induisent une charge partielle
négative au centre du cycle aromatique et une charge positive partielle faible aux
atomes d’Hydrogène, conférant ainsi la possibilité de participer aux interactions
électrostatiques.

31

2.6.1 Empilements de type π-π
Les considérations précédentes expliquent certains phénomènes concernant le
comportement des cycles aromatiques : le moment quadripolaire important du
benzène, les interactions « T-shape » benzène-benzène observées dans les phases
gazeuses et cristallines, les liaisons Hydrogène entre l’unité benzénique et des
donneurs d’électrons, les interactions « edge-to-face » et l’orientation des interactions
aromatique-aromatique dans les structures protéiques81.
Des calculs théoriques montrent que les dimères de dérivés benzéniques
forment préférentiellement des complexes « edge-to-face » car un arrangement « faceto-face » induit plutôt une répulsion électrostatique82. La figure 15 illustre la nature de
l’interaction en fonction de l’orientation des dimères aromatiques.

Figure 15 : Type d’interaction entre les cycles aromatiques en fonction de leur arrangement

Les bases fondamentales régissant les interactions entre les groupements
aromatiques ne sont pas encore pleinement élucidées.

32

Même si cette interaction est beaucoup plus faible que l’interaction de type
métal-ligand ou liaison Hydrogène, elle est utilisée avec succès pour la construction
d’assemblages uni-dimensionnels. Nolte et al.83 ont réalisé des auto-assemblages
générés par des molécules chirales en forme de disque capables de s’organiser
spontanément en structures hélicoïdales, exclusivement par des interactions π-π.
D’autres études montrent l’importance des interactions π-π dans les assemblages
hélicoïdaux84.
En ce qui concerne des interactions de type « T shape », des études ont montré
par des substitutions sur les deux cycles aromatiques (le cycle accepteur d’électrons et
le cycle donneur d’électrons) que le choix du cycle aromatique facial dépend non
seulement de sa capacité à donner des électrons, mais aussi de la dispersion des
charges tout autour du cycle aromatique. Par conséquent, suite à des substitutions par
des groupements accepteurs d’électrons, le système aromatique jouera préférablement
le rôle de cycle facial, tandis que des substitutions par des groupements donneurs
d’électrons vont favoriser le choix de ce système en tant que cycle axial85.
Les interactions non covalentes aromatiques occupent d’autre part un rôle très
important dans le domaine médical. En effet, une vaste majorité des complexes de
protéines avec des molécules plus petites présentent des interactions impliquant les
acides aminés aromatiques des récepteurs et/ou les cycles aromatiques et
hétéroaromatiques des ligands (figure 16).

Figure 16 : Interactions de type «T shape» et « face-to-face » formées dans le complexe
précurseur inhibiteur de la thrombine81

De plus, ce type d’interaction est présent entre les chaînes latérales des acides
aminés aromatiques dans une proportion de 50-60%81.

33

D’autre part, les bases nucléiques dans l’ADN sont empilées de manière
« face-to-face », facilitant les liaisons Hydrogène intrabrin et stabilisant ainsi la
structure en hélice86. A l’inverse, les chaînes latérales aromatiques de certaines
structures protéiques ont tendance à adopter une géométrie « edge-to-face », qui
contribue à la stabilisation de la structure tertiaire87.

2.6.2 Interactions cation-π
Les interactions non-covalentes de type cation - π jouent un rôle important
dans la construction des macromolécules, avec un grand intérêt biologique dans des
processus fondamentaux tels que la reconnaissance, le transport et la transformation
chimique des substrats liés88. A titre d’exemple, l’énergie d’interaction dans un
complexe K+-benzène (figure 17) est de 80kJ/mol, alors que l’interaction de ce même
cation avec l’eau atteint 75kJ/mol, ce qui prouve l’importance quantitative de ce type
d’interaction89.

Figure 17 : Représentation d’une interaction du type cation – π

Les ions métalliques, mais aussi des groupements comme N-H ou C-H,
forment de très fortes interactions avec des cycles aromatiques, d’une valeur
énergétique plus importante que celle d’une liaison Hydrogène90.
Dans un système « hôte-invité », cette interaction peut jouer un rôle
déterminant, favorisant ou non la complexation des ions dans des cavités
macrocycliques. De plus, la stabilisation d’états de transition grâce à cette interaction
a déjà été réalisée91.

34

On rencontre souvent des interactions entre les groupements chargés des
chaînes latérales des protéines avec des unités aromatiques dans les complexes
protéiques. Leur importance varie selon chaque système, elles sont parfois
primordiales pour l’assemblage des systèmes biologiques, tout comme elles peuvent
occuper un rôle simplement complémentaire. Ce dernier cas est décrit par le complexe
du cytocrome c2 avec le centre de réaction (RC) de Rhodobacter sphaeroides92 ;
l’interaction cation- π entre une arginine de cytochrome et une tyrosine de RC a une
influence faible sur la structuration du système, optimisant seulement l’interface
protéine-protéine (figure 18).

Figure 18 : Interaction du type cation- π dans le système RC-cyt C291

De façon générale, l’interaction du type cation- π stabilise la structure tertiaire
des systèmes biologiques.

2.7 Les interactions hydrophobes
Les interactions hydrophobes se manifestent lorsque des molécules apolaires
sont introduites dans un milieu aqueux93. En multipliant le nombre de ponts
hydrogène, l’eau « isole » les molécules apolaires. Incapables de réagir avec l'eau, les
molécules apolaires tendent alors à créer entre elles des liaisons du type interactions
hydrophobes qui sont en fait des forces de van der Waals entre molécules apolaires
dans un solvant qui les exclut. Dans un même temps, l’eau, pour éviter de perdre une
35

des quatre liaisons Hydrogène, s’organise autour des molécules apolaires et forme des
clathrates (complexes polygonaux hydratés), en exerçant dès lors une pression sur les
molécules apolaires. Dans le cas des petites molécules apolaires, telles que l’azote,
l’argon, le méthane ou le chloroforme, l’eau s’organise de façon à former des petites
cages polyédriques, dont les faces sont des pentagones94. S’il s’agit de molécules avec
des radicaux apolaires plus grands (comme par exemple les chaînes latérales
hydrophobes des protéines), l’eau va s’assembler en cages incomplètes à géométrie
pentagonale, hexagonale ou carrée (figure 19).

Figure 19 : Association de molécules d’eau autour de molécules apolaires dans des cages
polyédriques95

La stabilisation des clathrates sous haute pression permet d’expliquer le
phénomène de narcose des profondeurs96. Du fait de l’augmentation de la pression,
l’azote de l’air qui reste dans les poumons se complexe sous forme de clathrates et
passe dans le sang. Il va ensuite se libérer sous forme de bulles dans les vaisseaux
sanguins lors de la remontée, induisant une anesthésie. Les baleines échappent à ce
phénomène grâce à leur imposante masse musculaire qui leur permet d’évincer au
maximum l’air qui se trouve dans leurs poumons ; l’azote de l’air restant forme
toujours des clathrates mais ne peut passer dans le sang grâce à l’abondant revêtement
lipidique des voies respiratoires.
Les clathrates de méthane que l’on trouve assez souvent dans les plateformes
marines représentent un autre exemple de ce type d’interactions hydrophobes97. Ils se

36

forment à partir du gaz créé au cours de la décomposition microbienne de la matière
organique, par précipitation ou cristallisation en contact avec l’eau froide de l’océan.
La glace qui brûle (figure 20) est une illustration concrète de ce phénomène98.

Figure 20 : Glace qui brûle à cause de la libération de méthane99

Les facteurs thermodynamiques qui favorisent cet auto-assemblage restent à ce jour
partiellement compris.
Les interactions hydrophobes sont donc très importantes pour la structure des
macromolécules homogènes (protéines, acides nucléiques,...) ou hétérogènes comme
les membranes cellulaires100. Ce sont ces interactions qui, de concert

avec les

interactions hydrophiles, déterminent la structure tridimensionnelle des entités
biologiques.

37

3.

La matière condensée

« Le plus incompréhensible, c'est que l'univers soit compréhensible », Albert
Einstein.

Nous sommes cependant encore loin de connaître tous les mystères de
l’univers, de tout savoir de cette cohésion entre l’énergie et la matière. Ce sont les
Grecs qui fondèrent la classification des états de la matière, dans laquelle ils
identifièrent les états solide, liquide, gazeux et plasma, ainsi que certaines de leurs
propriétés.
Si l’état gazeux est une phase bien caractéristique, de multiples phases
intermédiaires aux comportements spécifiques existent entre les liquides, tels que
l’eau ; et les solides, tels que le fer : gels, pâtes, matériaux granulaires, colloïdes,
émulsions, cristaux liquides....
Pour désigner ces phases intermédiaires extrêmement diverses, le terme de
matière condensée est employé et englobe les états de la matière où les interactions
entre les molécules sont relativement importantes, et parmi lesquels on retrouve les
solides, la matière molle et les liquides:
- L’état solide représente une situation dans laquelle un nombre maximal
d’interactions non-covalentes se forme entre les molécules. Les cristaux sont des
solides qui montrent un degré très élevé d’organisation.
- La matière molle comprend les matériaux qui ne sont ni solides, ni liquides,
mais se présentent sous forme de suspensions ou de colloïdes. Dans ce cas, des
interactions nombreuses ont lieu entre les molécules, mais elles permettent néanmoins
un certain degré de mobilité sans qu’aucune organisation stricte ne leur soit imposée.
- L’état liquide où les interactions sont faibles et fluctuantes et permettent un
degré de liberté relativement plus important que dans les autres états.
Depuis quelques dizaines d’années, le terme de matière condensée est
employé pour décrire ces systèmes qui dépendent essentiellement d’interactions
faibles (figure 21).

38

Figure 21: Illustration des classes de systèmes compris dans le groupe de la matière condensée

Comme nous l’avons vu précédemment, ces interactions sont énergétiquement
plus faibles que les liaisons covalentes, mais leur effet cumulatif peut influencer
considérablement la forme tridimensionnelle des macromolécules

et leurs

caractéristiques.
Dans le cas de la biologie, cette souplesse des molécules joue un rôle
déterminant dans leur capacité de reconnaissance, permettant ainsi la formation de
brefs contacts au cours desquels les molécules s’assemblent, réagissent, changent de
conformation puis se dissocient. Voici quelques exemples concrets de l’implication
de ces liaisons faibles dans le processus de la vie :
-

les liaisons Hydrogène sélectives permettent l’appariement spécifique des
bases complémentaires de l’ADN

-

les liaisons ioniques induisent le changement de conformation de certaines
enzymes (ce qui gouverne leur activité)

39

-

les forces électrostatiques jouent un rôle primordial dans la reconnaissance
entre les protéines et les groupements fonctionnels de leurs substrats grâce aux
acides aminés

-

les forces de van der Waals sont responsables des interactions entre résidus
apolaires au sein des protéines et donc stabilisent leurs conformations

-

les forces hydrophobes représentent une force essentielle qui contrôle le
repliement des protéines et l’assemblage des membranes biologiques.

Toutes ces liaisons faibles sont d’une grande importance pour les assemblages
moléculaires dans les systèmes chimiques ou biologiques.

40

II. Les cristaux
Que les solides soient amorphes ou cristallins, la Nature cache en elle les plus
belles représentations géométriques.
Le cristal est né avant la Terre. Il y a des milliards d’années, l’univers
contenait déjà des éléments chimiques qui s'associaient, se combinaient les uns aux
autres et formaient des masses solides. N'est-il pas vertigineux de penser que, dans
cette atmosphère mystique, bien avant la Terre, des cristaux se formaient, obéissant
aux strictes lois éternelles que nous découvrons seulement aujourd'hui. Les cristaux
de glace furent les premiers à nous émerveiller. Quant aux cristaux de roche, on
pensait, il y a plusieurs centaines d'années, qu’il s’agissait de blocs de glace si durs
qu'ils ne pouvaient pas fondre! Nous avons bien sûr découvert depuis qu'il s'agit en
fait de solides possédant une structure particulière.

1. Historique
Au cours du XVIIème siècle, de nombreuses données furent réunies sur la
composition chimique des minéraux. Ainsi furent découverts non seulement de
nouveaux minéraux, mais aussi de nouveaux éléments chimiques, tels que le niobium,
le tantale, le palladium, le rhodium, l'osmium, l'iridium, l'iode, le lithium, le cadmium,
l'indium, le thorium, le lanthane, etc. Parmi les minéraux, les uns sont dits à structure
régulière, les autres à structure irrégulière : on donne aux premiers le nom de variétés
cristallisées et aux autres celui de variétés amorphes101, 102.
L’état cristallin représente une situation dans laquelle les forces de liaison
entre des atomes ou des molécules trouvent une harmonie idéale, correspondant à un
minimum d’énergie.
Jusqu’au début du XIXème siècle, les scientifiques pensaient que la
composition des solides déterminait leurs caractéristiques et que, en modifiant le
contenu, on pouvait altérer la substance originelle. C’est la cristallographie qui a
permis aux scientifiques de comprendre que les propriétés des solides sont en fait
déterminées par leur structure, par la configuration d’atomes individuels et par leur
façon de se mettre ensemble. Même si les atomes constituants d’un matériau

41

particulier sont les mêmes, leur arrangement peut varier (voire figure 22). Ainsi, des
différences considérables concernant leurs propriétés peuvent être induites103.

Figure 22 : Représentation de structures amorphes (à gauche) et de structures cristallines (à
droite)104

A l’origine, les cristallographes prêtèrent beaucoup d’attention à la description
et à la classification des formes cristallines, c'est-à-dire à la morphologie cristalline.
Ils firent appel aux éléments géométriques, comme les polygones et les polyèdres (les
symboles fétiches des mathématiciens grecs qui y voyaient la représentation de la
régularité du monde), pour classifier les cristaux. Un nombre considérable de données
numériques fut ainsi réuni, formant une base indispensable à la classification des
formes et des symétries cristallines, et par la suite à l'élaboration des théories sur la
structure des édifices cristallins. En 1848, Auguste Bravais décrivit l'ensemble des
structures possédant des symétries d'orientation compatibles avec la triple périodicité
des cristaux dans les trois directions de l'espace (symétrie de translation). Il désigna
ainsi 32 classes de symétrie réparties en 14 types de réseaux (réseaux de Bravais), que
l'on peut regrouper en 7 systèmes définissants la forme de la maille élémentaire105.
Ainsi, il détermina un outil de mesure et de classification des symétries: les systèmes
(voir tableau 4).

42

Tableau 4 : Caractéristiques des systèmes cristallographiques106 :
Systèmes
cristallographiques

Réseau de Bravais

Dimensions
de maille

Triclinique

Primitive (P)

a≠b≠c
α≠β≠γ

Eléments de symétrie
Pas de forme symétrique d’une face à l’autre

bytounite
Monoclinique

Primitive (P)

a≠b≠c
α=β =90°≠ γ

Un plan miroir ou une symétrie d’axe 2

Planes miroir

Base-Centré
(C)

gypsum
Orthorhombique

Primitive (P)
Base-Centré (C)
Cœur -centré (I)
Face-Centré (F)

a≠b≠c
α= β= γ=90°

Rhombohedral,

Primitive (P)

Trigonal

R-Centré(R)

a=b=c
α= β= γ ≠ 90°
a=b≠c
α= β = 90°,
γ== 120°

baryte
Une symétrie d’axe 3

quartz
Hexagonal

Primitive (P)

a=b≠c
α= β = 90°
γ= 120°

Une symétrie d’ axe 6

rostérite
Tetragonal

Primitive (P)
Cœur – Centré (I)

a=b≠c
α= β= γ=90°

Une symétrie d’axe 4

phosgenite
Cubique

Primitive (P)
Coeur - Centré (I)
Face-Centré (F)

a=b=c
α= β=γ=90°

Une symétrie d’ axe 3

pyrite

43

Puis, avec la théorie atomiste, l'ère purement géométrique s’acheva.
Une autre caractérisation des cristaux fut, par la suite, mise en place en rapport
avec leur composition chimique. Quatre catégories des cristaux purent ainsi être
définies en fonction de leurs propriétés chimiques (tableau 6)107.
Tableau 6 : Groupes de cristaux et leurs propriétés104

Type de cristal

Caractéristique

Cristaux covalents

- des liaisons covalentes entre tous
les atomes du cristal
- température de fusion très élevée

Exemple

Le diamant
Cristaux métalliques - les atomes individuels de métal se
trouvent dans des positions bien
précises de la matrice
- tendance à être très dense et à
attendre un point de fusion élevé
- cubique centré (fer, chrome),
cubique faces centrées (aluminium,
cuivre), et hexagonal (zinc, titane).

Cristaux ioniques

- constitués par une juxtaposition
d'atomes, maintenus ensemble
uniquement
par
les
forces
électrostatiques de van der Waals
- dureté assez importante et des
points de fusion relativement élevés

Cristaux
moléculaires

- formés par des molécules
complémentaires qui jouent le rôle
d’atomes dans l’arrangement 3-D
- basé sur des interactions noncovalentes, comme les forces de
van der Waals ou les liaisons
hydrogène
- faible résistance mécanique et
basse température de fusion

Fer

NaCl

Le cubane

Les cristaux moléculaires, très importants en biologie et en biochimie, ont une
masse moléculaire finale très grande (MM > 104 Daltons). Ces cristaux moléculaires
peuvent être homomériques (contenant un seul type de molécule) ou hétéromériques
(au moins deux molécules différentes composant la maille). La terminologie des

44

cristaux hétéromériques est vaste et englobe les appellations : co-cristaux, complexes
moléculaires, sels moléculaires, clathrates, composés d’inclusion108.

2. La cristallogenèse
Le concept de cristallogenèse a été introduit en 1955 par Pepinsky109 et fut mis
en application pour la première fois par Schmidt110 au cours de l’étude des liaisons
non-covalentes générées à l’état solide. Aujourd’hui, la science du génie des cristaux
s’est étendue et elle inclut différents domaines tels que l’analyse et la prédiction des
structures

cristallines,

les

matériaux

fonctionnels

ou

encore

la

synthèse

supramoléculaire.
Les scientifiques ont mis en place une grande variété de méthodes de
cristallisation, qui se doivent d’être appropriées à chaque sorte de molécule. Les
techniques de cristallisation les plus employées, qui sont en même temps les plus
faciles à mettre en place et les plus efficaces, sont111 :
a) Evaporation lente : C’est la technique la plus simple pour la
formation des cristaux, elle est particulièrement appropriée aux
composés insensibles aux conditions ambiantes.
b) Refroidissement lent : Cette technique consiste à refroidir très
lentement une solution proche de la limite de saturation de la
molécule à cristalliser. Un refroidissement brusque mène pour sa
part à la formation d’une phase amorphe (comme le verre). Les
cristaux obtenus par cette méthode peuvent cependant contenir des
impuretés en surface ou incluses dans la matrice cristalline.
c) Diffusion de vapeurs : L’utilisation de deux solvants est
nécessaire. Le composé d’intérêt est solubilisé dans l’un des
solvants et il va être préparé de façon de permettre le remplacement
de ce solvant par un autre dans lequel il peut être moins soluble. La
formation de cristaux est alors favorisée par cette différence de
solubilité. C’est une méthode très efficace qui nécessite très peu de

45

produit ; la difficulté consiste surtout à trouver deux solvants
compatibles avec le composé.
d) Diffusion liquide : Cette technique nécessite que le solvant le
moins dense soit déposé de façon à former une interface entre les
deux solvants. Le soluté à cristalliser peut être solubilisé dans un de
ces deux solvants. La nucléation et la cristallisation ont alors lieu à
l’interface.
e) Diffusion de réactants : C’est une technique similaire à la
précédente mais adaptée de façon à co-cristalliser deux composés,
chacun étant solubilisé dans un des solvants.
Dans

le cas

de substances

« capricieuses »,

l’emploi

de moyens

supplémentaires est alors nécessaire. On utilise notamment : la sublimation, la
convection, l’utilisation d’un co-cristallisant, l’addition de contre-ions ou encore
l’ionisation des composés neutres.
Il est généralement difficile de prévoir à l’avance la technique la plus efficace
pour un système donné. Néanmoins, le point le plus important à respecter pour
générer des cristaux reste la pureté des molécules.

3.

Génie des cristaux

La formation dirigée de solides nano-poreux112 (organiques ou inorganiques)
présentant des dimensions et des formes contrôlées offre de multiples applications
dans des domaines tels que la séparation et la catalyse sélective, les capteurs
moléculaires113, l’électronique et l’optoélectronique114 ou encore le stockage de
gaz115. Un problème fréquemment rencontré avec cette stratégie est que ce type de
réseau a tendance à s’interpénétrer, conformément à une loi de la Nature selon
laquelle: « la nature à horreur du vide ». Dernièrement, un nombre remarquable de
structures à pores ouverts a été réalisé. A titre d’exemple, des pores hexagonales d’un
diamètre de plus de 12 Å ont été générés par un complexe moléculaire 1:3 entre
l’acide trimésique et le N,N-dicyclohexylamine116 (voir figure 23).

46

Figure 23 : Réseau hexagonal de pores ouverts formés par la complexation entre l’acide
trimésique et le N,N-dicyclohexylamine116

Sharma et al. ont trouvé une méthode efficace de réalisation de macrocycles
inorganiques, qui présentent des propriétés d’échangeurs d’ions, à l’aide de ligands
angulaires117 (voir figure 24). Le complexe pyrimidine-argent permet la formation
d’un system supramoléculaire organisé en carrés tétracationiques, ce qui crée un canal
ouvert facilitant l’échange d’anions nitrate avec des anions TcO4.

Ag
Ag

Ag
Ag

Figure 24 : Ligands bifonctionnels en tant qu’unités de base pour la construction de
complexes carrés. Les ions nitrates présents dans les canaux sont échangeables avec des anions
TcO4117.

D’autre part, des motifs bidimensionnels ou tridimensionnels font preuve d’un
intérêt mais aussi d’une complexité non négligeable. A partir d’ions de transition et
grâce à l’usage de bipyridines en tant que ligands, des réseaux bi- et tridimensionnels

47

(figure 25) sont construits, ils permettent l’interpénétration118, 119 ou l’enclathration120
de différentes molécules invitées.
2D

3D

Figure 25 : Grilles bidimensionnelles et tridimensionnelles a base de bipyridine ; code
CCDC : 161920 et 130840

Avec le génie des cristaux s’entrouvre un nouveau champ d’application de
l’étude des forces intermoléculaires qui interviennent à l’état solide.

4.

Les co-cristaux

Malgré l’absence de définition précise des co-cristaux, l’usage de ce terme est
limité et se conforme à des conditions strictes121 :
-

Seuls les composés construits à partir d’espèces moléculaires neutres
sont considérés comme des co-cristaux, en conséquence de quoi les
complexes moléculaires incluant des ions sont exclus.

-

De plus, seuls les cristaux préparés à partir de réactifs solides à
température ambiante sont considérés comme des co-cristaux.

Les co-cristaux nous permettent de comprendre une multitude de processus
biologiques (interactions ADN/facteurs de transcription, les chaînes alpha de
collagène, les enzymes et leurs substrats, etc..)122. Récemment, les co-cristaux
occupent une place de plus en plus importante dans le domaine de la pharmacie et de

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