p266 La regulation de la glycemie libersat

Physiologie des régulations

La regulation de la glycémie

Le glucose est un élément énergétique obligatoire

Certains tissus sont totalement gluco-dépendants:
1- Le cerveau
2- La rétine
3- L’épithélium des gonades
4- Les hématies
Les repas sont des apports intermittents, mais la glycémie va rester
relativement stable dans le temps
La régulation de la glycémie met en jeu le système hormonal, ainsi que
plusieurs organes (foie et pancréas principalement). Cette régulation
fait partie des processus de maintien de l'homéostasie au sein de
l'organisme.

Définition de la glycémie:
Concentration plasmatique en Glucose

4,5 et 6,5 mmol/l
ou 0,8-1g/l

La régulation de la Glycémie est assurée par les
sécrétions endocrines du pancréas qui pénètrent dans le
flot sanguin par la veine mésentérique.

PROBLEME CENTRAL
Maintenir un apport de glucose constant aux tissus
dépendants de ce substrat

STRATEGIES
En période d’apport élevé :
-stockage (glycogène hépatique, glycogène musculaire,
lipides)
En période de carence
-mobiliser (glycogénolyse, lipolyse)
-produire de novo (gluconéogenèse hépatique)
-épargner le glucose en mobilisant des substrats de
remplacement

La Glycémie est une variable régulée par voie hormonale

Les hormones pancréatiques jouent un rôle
prépondérant :
Insuline: action hypoglycémiante
Glucagon : action hyperglycémiante
Autres hormones: GH et ACTH (Antéhypohyse; Glucocorticoïdes (Cortex
surénallien); Adrénaline ou épinéphrine (Médullosurrénale); T3 et T4
(Thyroïde)

Evolution de la sécrétion d’insuline et de
glucagon en fonction de la glycémie
Concentration en glucose

Hormone hypoglycémiante

Hormone hyperglycémiante

Jeûne

Etat
post-prandial

Apres un repas (Etat post-prandial): l’insuline domine

Elaboration de réserve
Utilisation du glucose

A Jeun (etat de jeune): le glucacon domine

Epargne du glucose

Rappel sur le metabolisme du Glucose

Glycogene
Glycogenogenese

Glycogenolyse

Glucose
Glycolyse

Triglycerides

Neoglucogenogenese

Pyruvate

Proteines

Glycolyse

Voie métabolique aerobique
La glycolyse nécessite du glucose
pour produire du pyruvate qui sera
par la suite soit consommé par le
cycle de Krebs (après passage dans
une mitochondrie) en aérobiose, soit
par fermentation en anaérobiose, où
il deviendra du lactate (ou acide
lactique). La glycolyse est un
mécanisme de régénération de
l'ATP qui se déroule en anaérobie
(absence d'oxygène).

Néoglucogénogénèse

La production de glucose a
partir d’ acides amines,
lactate et de glycerol.
Seuls le foie et le rein
peuvent
convertir
le
Glucose 6-phosphate en
Glucose

glycogénogenèse
La glycogénogenèse est la voie métabolique qui permet, dans le foie et le
muscle, la synthèse de glycogène à partir du glucose. Son but principal
est la mise en réserve du glucose issu d'une alimentation riche en glucides.
Le mécanisme qui aboutit à la synthèse du glycogène à partir d'un nombre
important de molécules de glucose est résumé par la formule

La 1ere etape implique l’action enzymatique de la glucokinase (dans le foie)
ou de l'hexokinase (dans le muscle) :

glycogénolyse
La glycogénolyse est la production de glucose à partir de l'hydrolyse du glycogène.

Elle permet d'obtenir des molécules de glucose-6-phosphate qui peuvent soit
participer à la glycolyse pour fournir de l'énergie sous forme d'ATP, soit
être
déphosphorylées
par
une
glucose-6-phosphatase
présente
principalement dans le foie et à un très moindre degré dans le rein. Ce
glucose libre permet alors de maintenir la glycémie à une valeur proche de
0,8 g/L. Elle s'oppose à la glycogénogénèse

Les organes/tissues impliques dans le metabolisme du glucose

Foie: le glycogene
devient glucose

Cerveau: Il ne peut utiliser que
le glucose ou les corps
cetoniques pour energie

Les adipocytes:
convertissent lipides en
acides gras libres et
glycerol qui passent dans
le sang

Muscles: utilisent le glycogene, les acides
gras comme source d’energie. Peuvent
degrader leur proteines en acides amines
qui passent dans le sang

L’absorption des Monosaccharides a travers la paroie intestinale

1 La pompe Na+/K+-ATPase
genere
un
gradient
electrochimique pour le Na+.

4

3

1
2

2 Fructose est absorbe par
un transporteur (GLUT 5) et
le Glucose/galactose sont
absorbes par
symporteur
avec le Na+ (3: SGLT1) sur
la membrane apicale. Ils
diffusent vers la membrane
basal puis sont expulses
dans
le
sang
via
le
transporteur GLUT2 (4).

La reabsorption du glucose dans le tube contourne proximal du rein

1.

Le Na+ est attire vers
l’interieur a cause du
gradient
de
concentration.
Il
attire le glucose avec
lui par une proteine
symport contre son
gradient
de
concentration

2.

Glucose sort par le
transporteur GLUT

3.

Na+ est pompe vers
l’exterieur par la NaK-ATPase

Pancreas
Pancreas
duodenum

Un melange de tissu exocrine et endocrine
La partie exocrine vide ces secretions dans le lumen du duodénum
La partie endocrine sécrètent l'insuline et glucagon dans le sang

Le pancréas
canal cholédoque (bile)
pancréas

canal
pancréatique
intestin

îlot de
Langerhans

vaisseau sanguin
(Hormones de la
glycemie)

canal
excréteur

acini (pancréas exocrine:
Enzymes digestives)

Le pancréas endocrine
Les îlots de Langerhans sont
des
cellules
endocrines
(produisant des hormones) du
pancréas regroupées en îlots
disséminés entre les acinus
séreux (cavités arrondies
débouchant sur le canal
pancréatique)

Hormones

Effets physiologiques

Cellules alpha (25%)

glucagon

Augmente la glycémie

Cellules bêta (60%)

insuline

Diminue la glycémie

Cellules delta (10%)

somatostatine

Inhibe la sécrétion de GH par les cellules
somatotropes de l’hypophyse

Immunohistochimie des îlots de Langerhans

Somatostatine
et PP

Glucagon

Insuline

Structure de l’insuline et du glucagon
L'insuline
est
une
hormone
constituée
de
2
chaînes
polypeptidiques reliées entres
elles par 2 ponts disulfures et 1
pont disulfure intrachaîne dans la
chaine A. La chaîne A a 21 acides
aminés et la chaîne B a 30 acides
aminés.

Le glucagon est un polypeptide
composé de 29 acides aminées. On
parle d'hormone peptidique.

L’ Insuline (Cellules beta du pancreas endocrine)

Les cellules beta du pancreas secretent l’insuline
La function principale de l’insuline est de diminuer la concentration de
glucose dans le sang. Les tissues cibles de l’insuline sont le muscle
(cellules musculaires), les tissue adipeux (cellules adipeuses) et le foie
(les hepatocytes).

la Cellule β du pancréas endocrine au repos
la [glucose] dans le
sang est faible et le
metabolisme cellulaire
est faible. Le cellule
est au potentiel de
repos avec un efflux
constant de K+ par les
canaux KATP qui sont
controles par l’ATP.
Les canaux Calciques
regules par le voltage
sont fermes. Pas de
secretion d’insuline

Mécanisme de sécrétion de l’insuline
Glucose
3 mM

Glucose 15 mM

[Ca2+]ext = 0

Le Potentiel de membrane et la variation de [Ca2+] intracellulaire de
Cellule β en culture sont mesures en réponse a une augmentation de la
[Glucose]. En absence de [Ca2+] extracellulaire, pas d’augmentation du
[Ca2+] intracellulaire. Donc ??

la Cellule β en action
Si [glucose] dans le sang
augmente, les canaux KATP se
ferment due a l’augmentation
de [ATP]. La depolarisation
de la membrane ouvre les
canaux
voltage-dependant
Calciques qui vont entrainer
la secretion d’insuline

Le foie

Le foie est l'organe le plus volumineux du corps humain. Il pèse environ 2 kilos
dont 800 grammes de sang. Il se situe dans la loge sous-phrénique droite de la
cavité abdominale.

coeur

Veina cave
inferieure
Veine hepatique

L’ apport de sang au foie et aux
hepatocytes: La vascularisation
afférente du foie est double.
Aorte
Artere
hepatique

L'artère hépatique (25% du
sang
afférent)
fournit
l'oxygène et nutriments
nécessaires aux multiples
activités hépatiques. Elle
provient de l'aorte.

Les
Sinusoids
du foie
foie

Veine porte
Hepatique

Tube
digestif

Arteres vers le
tube digestif
Les capillaires
du tube Digestif

La veine porte hepatique,
volumineuse (75% du sang
afférent), véhicule le sang
du tractus digestif, de la
rate, et des sécrétions
endocrines du pancréas.

Tissus cibles de l’insuline

Glycogénogenèse

Lipogénèse

Glycogénogenèse

Cellules
Musculaires

Adipocytes

Hepatocytes

Insuline induit l’insertion de GLUT 4 dans la membrane des cellules
adipeuses et musculaires
Pas d’insuline, pas d’entrée de Glucose

Presence d’insuline, entrée du Glucose
par GLUT-4

GLUT-4 est un transporteur de glucose stocke dans des vesicules
cytoplasmiques. L’insuline induit le movement des vesicules et l’insertion de
GLUT 4 dans la membrane

Effet sur le tissu musculaire

sang

1
Glut4

2
3

Glycogenogenese
Glycolyse

1 Captation: stimulation de l’expression du transporteur Glut4
2 Stimulation de la synthèse de glycogène
3 Stimulation de l’utilisation du glucose/glycolyse; hexokinase (glucose en
Glucose 6P); Phosphofructokinase (glycolyse); Pyruvatekinase (glycolyse)

Effet sur le tissu adipeux

sang

1
Glut4
Glut4

2
3
Lipogénèse

1- stimulation de l’expression de Glut4
2- Stimulation de la synthèse de triglycérides
3- Stimulation d’enzymes :Pyruvate deshydrogénase, Acétyl-coA
carboxylase, Glycérolphosphate acyltransférase

Insuline induit l’absorption du glucose en stimulant la
glucokinase dans les hepatocytes
Pas d’insuline: sortie du Glucose selon
gradient de concentration

Insuline diminue la [glucose] intracell. et
inverse le gradient de concentration

glucokinase

Insuline stimule la glucokinase pour diminuer la [glucose] intracellulaire. Glucose
est transporte par GLUT-2 vers l’interieur de l’hepatocyte

Insuline induit l’absorption du glucose en stimulant la
glucokinase dans les hepatocytes

sang

1
2

Glycogenogenese

Glycolyse

Les cellules hépatiques laissent passer le glucose librement (Glut2). Les
concentrations de [glucose] de part et d’autre de la membrane Hépatique
s’équilibrent. 1 Stimulation de la synthèse de glycogène. 2. Stimulation de
l’utilisation du glucose/glycolyse

A l’etat absorptif, l’insuline favorise le metabolisme du glucose
dans les cellules
Glucose plasmatique

β cells pancreas

α cells pancreas

Insuline

Foie

Muscle, tissue
adipeux et autre
cellules
Transport du
glucose

Glycolyse
Glycogenese
Lipogenese

Retrocontrole
negatif

Glucose
plasmatique

Glucagon empeche l’hypoglycemie

[glucose] au dessous de 100 mg/dL): secretion de Glucagon augmente,
insuline diminue
Glucagon diminue la Glycogenogenese et stimule la glycogenolyse et la
neoglycogenogenese.

Glucagon (Cellules alpha du pancreas endocrine)

Functions:
1.

Augmente [glucose] dans le sang

2.

Diminue la Glycogenogenese and augmente la Glycogenolyse

3.

Augmente la Neoglycogenese dans les hepatocytes

4.

Diminue la lipogenese et augmente la lipolyse

5.

Augmente la production de corps cetoniques

Mécanisme d’action/ Transduction et voies de signalisation
Le glucagon active la voie de l’AMPc

R
Récepteur

G
Protéine G

ATP

AC

Adénylate cyclase

AMPc (2nd Messager)

Protéines kinases AMPc dépendantes

Mécanisme d’action du glucagon

Reponse endocrine a l’Hypoglycemie
Glucose
Glucose
plasmatique
plasmatique

α cells
pancreas

β cells
pancreas

Insuline

Foie

Glycogenolyse

Retrocontrole
negatif

Gluconeogenese

Glucose
plasmatique

Muscles et
tissue adipeux

Corps
cetoniques

Cerveau et tissues
peripheriques

Interactions au niveau du pancréas: Mécanismes paracrines

médiateur
local

Cellules β
insuline

communication
paracrine

+
Cellules δ
Somastostatine

+

+
-

Cellules α
glucagon

Le Diabete sucre
Diabete du Type 1 (dependant de l’insuline)
Maladie auto-immune où le système immunitaire détruit les cellules bêta du
pancréas. Ce type de diabète concerne 10 % de tout les diabetiques. Les gens
avec le diabète de type 1 doivent s'injecter de l'insuline à plusieurs reprises
par jour et suivrent un régime prudent et faire de l'exercice.
Diabete du Type 2 (indépendant de l’insuline ou insulino-resistant)
Forme la plus commune du diabète qui affectant 90% de tous les diabetiques.
Ce type de diabète est caractérisé par une résistance a l'insuline avec un
niveau d’insuline normale (avec la progression de la maladie, parfois un manque
d'insuline). C’est une maladie a caractère fortement génétique mais la manière
de vivre, le poids supplémentaire, l'inactivité, l'hypertension et un mauvais
régime sont des facteurs majeurs entraînant son développement. Les
injections d'insuline peuvent devenir nécessaires.

Pathologie du diabete 1

Depistage du diabete type2: Tolerance normal et anormale au test du
glucose (la resistance a l’insuline)

A T0, le sujet consomme une boisson riche en glucose. Chez le diabetique, la
[glucose] reste elevee au desus de 200 mg/dL apres 2 heures. Si [glucose]
descend au dessous de 150 mg/dL, le sujet est “normal”

Resume

•

La nourriture apporte des glucides, proteines, et des graisses pour
le metabolisme

•

Insuline controle les activitees anaboliques des cellules et le
transport de glucose dans ces cellules. Insuline empeche
l’hyperglycemie

•

Glucagon controle les activitees catabolique et empeche
l’hypoglycemie

•

Le Diabete est un maladie associee avec un deficience en insuline ou
une tolerance

Le controle hormonale de la glycemie par
les surrenales

Les hormones surrénaliennes:
Cortisol
Adrenaline

Origine cellulaire et biosynthèse des hormones
surrénaliennes: Cortisol et Adrenaline
glande
surrénale

REIN

uretère
cortex
médulla

La zone corticale ou cortico-surrénale
produit le cortisol et la zone
médullaire ou médullo-surrénale de la
glande sécréte: Adrénaline (~80%) et
noradrénaline (~20%)

Les deux grandes voies Neuro-endocrines impliquees dans la
regulation de la glycemie.

La secretion du Cortisol
est sous le contrôle de
l’axe hypothalamohypophysaire
(CRH/ATCH).

cortisol

adrenaline

La secretion de la
adrenaline/noradrenaline
est sous le contrôle du
systeme orthosympatique

Mécanisme d’action/ Transduction et voies de signalisation de l’adrenaline

Adrenaline

Moelle epiniere

adrenaline

Glucose

Cortisol
CRH: Corticotropic
Hormone
ACTH: Adreno-Coticotropic
Hormone

Corticosurrenale

Systeme
immunitaire

Foie

Function
supprimee

Gluconeogenese

Tissue
adipeux

Catabolisme
proteique

Lypolyse