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Caractérisation des voies de signalisation impliquées dans les
effets estrogéniques/anti-estrogéniques des hydrocarbures
aromatiques
Olivier Fardel EA 4427 SeRAIC/IRSET/Université de Rennes 1

Caractérisation des voies de signalisation
impliquées dans les effets estrogéniques/antiestrogéniques des hydrocarbures aromatiques

Projet réalisé { l’EA 4427/SeRAIC, IRSET,
Université de Rennes 1
Durée du projet: 3 ans
Budget: 90 k€ (dont 24 k€/an PNRPE)
Collaboration : Equipe de F. Pakdel (UMR CNRS
6026, Université de Rennes 1)

Programme National de recherche sur les Perturbateurs Endocriniens – Séminaire de lancement APR 2008, le 13 avril 2010 - Rennes

Hydrocarbures aromatiques
Contaminants de l’environnement
largement répandus, répartis en 2
grandes familles:
Hydrocarbures aromatiques halogénés: dioxine
Hydrocarbures aromatiques polycycliques:
benzo(a)pyrène

Dioxine

Benzo(a)pyrène

Programme National de recherche sur les Perturbateurs Endocriniens – Séminaire de lancement APR 2008, le 13 avril 2010 - Rennes

Exposition humaine
Pollution (sources naturelles ou anthropiques)
Modes de vies (tabac…)

Programme National de recherche sur les Perturbateurs Endocriniens – Séminaire de lancement APR 2008, le 13 avril 2010 - Rennes

Contamination par voie aérienne et/ou digestive

Toxicité pléiomorphe
Cancer

Maladies
cardiovasculaires

Maladies
pulmonaires

Perturbation
endocrinienne

Programme National de recherche sur les Perturbateurs Endocriniens – Séminaire de lancement APR 2008, le 13 avril 2010 - Rennes

Effets endocriniens
Hormones sexuelles (estrogènes,androgènes)
Effets sur les gamètes, la fertilité et la
reproduction

Hormones iodées thyroïdiennes
Baisse des concentrations plasmatiques
d’hormones iodées thyroïdiennes et
altération de leur métabolisme, troubles
psychomoteurs chez l’enfant

• Insuline
Altération de la sécrétion et du métabolisme
de l’insuline, diabète

Programme National de recherche sur les Perturbateurs Endocriniens – Séminaire de lancement APR 2008, le 13 avril 2010 - Rennes

Mécanisme général d’action moléculaire
des hydrocarbures aromatiques:
Activation du récepteur RAH
HA
Calcium
Calcium

RAH
Kinases
Kinases

ARNT

XRE

Régulation de gènes
cibles
Programme National de recherche sur les Perturbateurs Endocriniens – Séminaire de lancement APR 2008, le 13 avril 2010 - Rennes

Rôle du calcium dans la régulation de gènes
cibles des hydrocarbures
Implication dans la régulation de la chemokine CCL1

N’Diaye et al., J Biol Chem 2006
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Rôle de la calmoduline-dépendante protéine
kinase I dans la régulation de gènes cibles
Activation de la CaMKIa

Translocation nucléaire du RAH

Modulation du CYP1A1

Monteiro et al., Mol Pharmacol 2008

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Rôle des MAP-kinases dans la régulation de
gènes cibles

Mf

TNF-a

Lecureur et al., FEBS Lett 2005

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Mécanismes des effets
estrogéniques/anti-estrogéniques (1)
Interaction RAH-REa avec les éléments ERE
(promoteurs des gènes régulés par les estrogènes)

En présence
d’estrogènes

En absence
d’estrogènes

Hydrocarbures

Hydrocarbures

RAH
Estrogène

ADN

REa

REa

RAH
Estrogène

ERE

REa

ADN

REa

ERE

Inhibition de la transcription

Activation de la transcription

de gènes estrogéno-dépendants

de gènes estrogéno-dépendants

Action anti-estrogénique

Action estrogénique

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Mécanismes des effets
estrogéniques/anti-estrogéniques (2)
Activation directe du REa
par certains hydrocarbures

Hydrocarbures (3MC)

ADN

PS2

REa

ERE

Activation de la transcription
de gènes estrogéno-dépendants

ARNm (facteur d’induction)

REa

16

PGR

14

CXCL12

12

10

8

6

4

2

0

Action estrogénique

3MC

E2

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Objectif global de notre projet
Durée du projet: 36 mois
Analyser les effets potentiels des voies de signalisation
non génomiques activées par les hydrocarbures sur leurs
effets estrogéniques/anti-estrogéniques

Kinases

Calcium
Noyau
XRE

RAH
+
Hydrocarbures

?REa

ERE

Calcium
Kinases

?

Effets non
génomiques

Estrogènes

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Etape 1 du projet
Identification de kinases impliquées dans
la réponse génomique aux hydrocarbures aromatiques
Banque de siRNAs dirigés
contre les kinases
Transfection

MCF-7

MCF-7
Identification des kinases
diminuant l’activité EROD

Mesure de l’activité EROD
(activité CYP1A1/1B1)

Caractérisation des kinases
modulant potentiellement
l’activation du RAH par les
hydrocarbures

Travaux en cours

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Etape 2 du projet
Implication des kinases identifiées dans
les effets estrogéniques/anti-estrogéniques des hydrocarbures
3MC
(- E2)

MCF7

- Inhibition flux calciques
- Inhibition kinase
(Inhibiteurs chimiques,
siRNAs…)

Evaluation des
effets estrogéniques

Dioxine
+ E2

MCF7

Evaluation des effets
anti-estrogéniques

Identification de kinases impliquées
dans les effets estrogéniques ou anti-estrogéniques
des hydrocarbures
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Etape 3 du projet
Hydrocarbures et effets non-génomiques estrogéniques (1)

E2

Effets des hydrocarbures

Effets non génomiques
(MAP kinases, protéines kinases…)
MCF-7

Effets non génomiques
estrogéniques
des hydrocarbures ?

Effets non génomiques
(LDH, Bcl2, Egr1…)

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Etape 3 du projet
Hydrocarbures et effets non-génomiques estrogéniques (2)
Hydrocarbures
+ E2

+

Effets non génomiques
(MAP kinases, protéines kinases…)
MCF-7
Effets des hydrocarbures
sur les actions non génomiques
estrogéniques des hydrocarbures ?
Effets non génomiques
(LDH, Bcl2, Egr1…)

Programme National de recherche sur les Perturbateurs Endocriniens – Séminaire de lancement APR 2008, le 13 avril 2010 - Rennes

Résultats attendus

Meilleure connaissance sur un plan fondamental des
mécanismes moléculaires impliqués ou modulant les
interactions:
Hydrocarbures/estrogènes
RAH/REa
• Mécanismes moléculaires = cibles potentielles pour
contrecarrer pharmacologiquement les effets
endocriniens des hydrocarbures?

Programme National de recherche sur les Perturbateurs Endocriniens – Séminaire de lancement APR 2008, le 13 avril 2010 - Rennes

Difficultés pressenties

Niveau quantitatif et qualitatif des effets
estrogéniques et anti-estrogéniques des
hydrocarbures
Spécificité des outils (Inhibiteurs chimiques de
kinases, siRNAs)
Implication des voies non génomiques sur la
machinerie RAH et REa à moyen et long terme
Activation à court terme (30 min)
- Kinases
- Calcium

Effets à 24 h/48 h ?

Programme National de recherche sur les Perturbateurs Endocriniens – Séminaire de lancement APR 2008, le 13 avril 2010 - Rennes

Equipe « Toxicité des contaminants de l’environnement »
EA 4427, SeRAIC
Institut de Recherche en Santé, Environnement et Travail
Université de Rennes 1

Olivier Fardel, PU-PH
Eric Le Ferrec, MCU
David Gilot, MCU (crible des kinases)
Elise Kolasa, Etudiante en Thèse
Marc Le Vée, Technicien

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