Traitement Anti VIH et Iatrogénie

Traitement
 an*-­‐VIH
 et
 iatrogénie
 
Renaud
 Verdon
 
Infec*ologie
 
CHU
 Caen
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Historique
 thérapeu*que
 d’un
 pa*ent...
 
1989
 HIV+
 
1991
 Pneumocystose
 
1992
 Rétrovir-­‐Hivid
 
1993
 Candidose
 oesophagienne,
 neuropathie
 Hivid
 
1994
 Toxoplasmose
 cérébrale
 
1995
 Ré*nite
 à
 CMV,
 CD4
 25
 
1996
 Rétrovir-­‐Videx,
 traitements
 prophylac*ques
 secondaires
 
1996
 Zérit-­‐Epivir-­‐Norvir
 
1997
 CD4
 250
 
1998
 CD4
 350,
 P
 +
 10
 kg,
 arrêt
 prophylaxie
 pneumocystose
 
1999
 CD4
 400,
 arrêt
 prophylaxie
 CMV,
 toxoplasmose
 
2000
 reprise
 ac*vité
 professionnelle
 
2002
 lipodystrophie,
 hépa*te
 chronique
 C,
 ges*on
 risque
 C-­‐V
 
2005
 Viread-­‐Epivir-­‐
 Norvir-­‐Telzir
 
2007
 traitement
 du
 VHC
 (Peg-­‐IFN
 +
 riba
 )
 
2009
 LDL-­‐c
 1,9
 g/L;
 Truvada
 -­‐
 Isentress
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Contamina*on
 

CD4
 

Primo-­‐infec*on
 

Latence
 

Sida
 

CV
 
1
 -­‐
 10
 ans
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

3
 ans
 

Le
 virage
 des
 IP
 et
 des
 trithérapies
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Impact
 des
 IP
 et
 des
 trithérapies
 en
 France
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Vers
 la
 trithérapie…
 
1994
Bithérapie

1996 Association
thérapeutique

Évolution de l’ARN
Évolution de l’ARN

1987
Monothérapie

Réponse à 24 semaines Réponse à 24 semaines Réponse à 24 semaines
Réponse à 24 semaines Réponse à 24 semaines Réponse à 24 semaines
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Effet
 du
 taux
 ini*al
 de
 CD4
 sur
 la
 réponse
 médiane
 en
 CD4
 
 
chez
 les
 pa*ents
 ayant
 une
 charge
 virale
 indétectable
 

*

Source:
 Kauffman
 et
 al.,
 the
 Swiss
 cohort,
 2002
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Réponse
 médiane
 en
 CD4
 au
 e
 an*-­‐RTV
 en
 fonc*on
 
 
du
 pourcentage
 de
 charges
 virales
 <400
 copies
 /
 mL
 

Source:
 Kauffman
 et
 al.,
 the
 Swiss
 cohort,
 2002
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Inhibiteurs
 nucléosidiques
 de
 la
 TI
 (INTI)
 
EMTRIVA

Emtricitabine

FTC

EPIVIR

Lamivudine

3TC

RETROVIR

Zidovudine

AZT

VIDEX

Didanosine

ddl

ZERIT

Stavudine

d4T

ZIAGEN

Abacavir

ABC

VIREAD

tenofovir disoproxil fumarate

TDF

COMBIVIR

lamivudine + zidovudine

3TC+AZT

KIVEXA

Abacavir + Lamivudine

ABC+3TC

TRIZIVIR

lamivudine + zidovudine +
abacavir

ABC+AZT+3TC

TRUVADA

tenofovir disoproxil +
emtricitabine

TDF+FTC

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Inhibiteurs
 non
 nucléosidiques
 de
 la
 TI
 
VIRAMUNE

Névirapine

SUSTIVA

Efavirenz

INTELENCE

Etravirine

TMC 278

 

ATRIPLA

Efavirenz
+Emtricitabine +
Tenofovir (sustiva +
truvada)

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Inhibiteurs
 de
 protéase
 
Nom

DCI

Abréviation

AGENERASE

Amprenavir

 

APTIVUS

Tipranavir

TPV

CRIXIVAN

Indinavir

IDV

INVIRASE

Saquinavir

SAV

KALETRA

Lopinavir/ritonavir

LPV/r

NORVIR

Ritonavir

RTV

PREZISTA

Darunavir

DRV

REYATAZ

Atazanavir

ATV

TELZIR

Fosamprénavir

FPV

VIRACEPT

Nelfinavir

NFV

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Cibles
 à
 la
 surface
 cellulaire
 
Fixation
CD4

Fixation
Co-récepteur

Inhibiteurs
de l’attachement

Inhibiteurs
CCR5

Fusion
Virus-Cellule
Inhibiteurs
Fusion

gp41
gp120
Boucle V3
CD4

Membrane
cellule

CCR5/CXCR4
(R5/X4)
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 
Adapté de Moore J.P. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:10598-10602

An9-­‐intégrase
 

Nom

DCI

ISENTRESS
MK 0518

Raltegravir

Elvitegravir

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Abréviation

An9-­‐CCR5
 
Nom

DCI

Abréviation

CELSENTRI

maraviroc
 

 

vicriviroc 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

 

Inhibiteurs
 de
 fusion
 

Nom

DCI

Abréviation

FUZEON

enfuvirtide

T-20 

injectable
 ,
 sous-­‐cutané
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Appari*on
 d’effets
 secondaires
 
au
 cours
 du
 traitement
 an*-­‐HIV
 
•  ne
 sont
 pas
 traités
 les
 effets
 secondaires
 
connus
 avant
 la
 mise
 à
 disposi*on
 du
 
produit...
 
•  ex:
 
 
–  épigastralgies,
 nausées,
 etc…
 
–  érup*on
 et
 INNTI
 (névirapine),
 diarrhée
 et
 
ritonavir
 ou
 nelfinavir
 
–  tubulopathie
 (Fanconi)
 et
 tenofovir
 
–  etc….
 

•  perspec*ve
 historique
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Un
 exemple
 en
 1997-­‐98
 …
 (1)
 
•  ritonavir
 600
 mg
 x
 2/j
 
•  Inconvénients:
 diarrhée
 motrice
 très
 fréquente,
 paresthésies
 
péri-­‐buccales,
 etc…
 
•  indinavir
 (Crixivan)
 2
 gélules
 à
 400
 mg
 x
 3
 /
 j
 à
 jeun
 
•  puis
 indinavir
 400
 mg
 +
 ritonavir
 100
 mg
 x
 2/j
 
•  Inconvénients:
 effets
 secondaires
 (prise
 de
 graisse
 
abdominale,
 lithiase
 urinaire,
 ongle
 incarné,
 xérodermie
 (effet
 
re*noid-­‐like)
 
•  en
 associa*on
 à
 INTI
 (ex:
 zidovudine
 +
 lamivudine)
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Interac9on
 IP
 /
 INNTI
 et
 
interac9on
 IP/IP
 
IP
 

INNTI
 

Inhibi9on
 
enzyma9que
 

Induc9on
 
enzyma9que
 

Éléva9on
 [C]
 IP
 
Eléva9on
 efficacité
 IP
 
Eléva9on
 risque
 toxicité
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Diminu9on
 [C]
 IP
 
Eléva9on
 risque
 résistances
 

 

IP
 boostée
 

Concentrations > seuil de toxicité :
Toxicité
Seuil de
toxicité
IP
Boosté

Seuil
d’efficacité
Concentrations < seuil d’efficacité :
Rebond viral
0
0

Temps (heures)

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

IP

Intérêt
 du
 ritonavir
 en
 boos9ng
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Ritonavir,
 indinavir:
 2
 ans
 plus
 tard
 ….
 
•  Augmenta*on
 des
 effets
 secondaires
 de
 
l’indinavir:
 
–  Lithiases
 (>15%)
 
–  Xérodermie
 
–  Prise
 graisse
 abdominale
 

•  Mal-­‐observance
 ritonavir
 
•  Développement
 de
 nouvelles
 molécules
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Redistribu*on
 des
 graisses
 au
 cours
 de
 
l’infec*on
 VIH
 

Viraben and Aquilina, Indinavir-associated
lipodystrophy AIDS 12 (6): F37-9"

Carr and Cooper: New Eng J
Med 339, 1296: Copyright
1998 Massachusetts Medical
Society"

Gervasoni et al., Redistribution of body fat
in HIV-infected women. AIDS 13 (4), 465-71"
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Milano et al. Two Case reports
of Lipomatous Growths"
Antivir Ther 4, abs. 42"

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Lipodystrophie
 :
 forme
 mixte
 

10

Lipoatrophie du visage

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Augmentation du tour de taille

Augmenta9on
 de
 la
 graisse
 viscérale
 
Front
Visceral AT

Subcutaneous AT

Back
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

AT: adipose tissue

Lipoatrophy and Fat Accumulation in HIV-Infected Adults

Grinspoon, S. et al. N Engl J Med 2005;352:48-62

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Lipohypertrophie
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

New-­‐fill,
 polylysine
 
D0

W24

W96

The VEGA study: MA Valantin, C
J Ghosn et al, AIDS 2003
UES
 Aubron-Olivier,
PK
 iatro
 RV
 100512
 

lipo-­‐atrophie
 faciale
 
 
et
 bosse
 de
 bison
 

veinomégalie
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Lipodystrophie
 HIV
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Lipodystrophie
 HIV
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Lipodystrophie
 HIV
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Traitement
 de
 l’infec*on
 HIV
 et
 
troubles
 métaboliques
 (3)
 
•  Etudes
 de
 prévalence:
 
•  10
 à
 85
 %
 à
 2
 ans
 

•  Etudes
 de
 facteurs
 explica*fs:
 
•  non
 concluantes
 de
 1997
 à
 2001
 
•  actuellement
 se
 dégagent
 les
 éléments
 suivants:
 nadir
 
CD4,
 durée
 du
 traitement
 an*-­‐rétroviral,
 prise
 de
 
stavudine
 
•  mais
 toutes
 les
 combinaisons
 ont
 été
 à
 des
 degrés
 
divers
 incriminés
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Traitement
 de
 l’infec*on
 HIV
 et
 
troubles
 métaboliques
 (4)
 
•  Très
 nombreux
 facteurs
 confondants
 
–  mul*plicité
 des
 combinaisons
 thérapeu*ques
 
–  histoires
 préthérapeu*ques
 très
 variées
 
–  défini*ons
 du
 syndrome
 lipodystophique
 
–  effets
 d’associa*ons
 par*culières
 
–  intrica*on
 à
 la
 cachexie
 due
 au
 HIV
 (certains
 cas)
 
–  difficulté
 des
 enquêtes
 prospec*ves
 
–  changements
 rapides
 (trop?)
 des
 traitements
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Risque
 cardio-­‐vasculaire
 et
 traitements
 an*-­‐
rétroviraux
 
•  Facteurs
 de
 risque
 associés
 
•  Eléva*ons
 du
 LDL-­‐c
 ou
 diminu*on
 du
 HDL-­‐c
 
induites
 par
 certains
 traitements
 an*-­‐
rétroviraux
 
•  Impact
 actuellement
 discuté:
 
–  études
 de
 prévalence
 des
 accidents
 cardio-­‐
vasculaires
 
–  études
 de
 marqueurs
 prédic*fs
 (in*ma
 
caro*dienne)
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Lipides sanguins: cohorte D:A:D
mmol/l

(n=7,488)

6
5
4
3
2
1
0
TG

TC

LDL
naïve

NRTI + PI

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

HDL

TC/HDL
ratio

NRTI + nNRTI
DAD SG: Fontas et al, JID, 2004

IDM pour 1 000 an-pt (IC 95 %)

DAD:
 impact
 PI
 et
 INNTI
 sur
 IDM
 
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0

Incidence IDM selon exposition à
classe ARV chez les patients naïfs
pour l’autre classe

Années d’exposition

0
IDM (n)
Suivi (an-pt)
IDM (n)
Suivi (an-pt)

IP
INNTI

16
11815
16
11815

<1
7
3108
6
2585

1-2

2-3

3-4

4-5

12
3808
3
2294

19
5144
3
1980

25
6108
3
1525

23
5199
2
1424

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

5-6

>6

12
22
3525 3306

136
42013
33
21623

Friis-Moller N, CROI 2006, Abs.144


 

•  ADN extra-chromosomique codant
pour 13% des protéines
mitochondriales

•  la réplication de l’ADNmt se fait

dans les mitochondries à l’aide de
l’ADN pol gamma

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Inhibi*on
 polymérase
 
mitochondriale
 par
 les
 INTI
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Inhibition polymérases humaines
Efficiency of incorporation (%)a
Substrate

Drug
α

Human DNA Polymerase
β
γ

ddC-TP

zalcitabine

0.1

1.25

25

ddA-TP

didanosine

0.25

80

20

D4T-TP

stavudine

6.3

142

8.0

3TC-TP

lamivudine

0.05

9

0.13

PMPApp

tenofovir

1.4

1.3

0.06

Cihlar & Chen, AAC 187 (1997)
a

% = 100 x [Vmax (I)/Km(I)] / [Vmax (dNTP)/Km(dNTP)
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Toxicité
 mitochondriale
 des
 
INTI:
 historique
 (1)
 
•  1987-­‐8:
 AZT
 
•  myopathie
 due
 à
 l’AZT
 
•  ddC-­‐TP
 in
 vitro
 inhibe
 les
 ADN
 pol
 alpha,
 beta,
 gamma
 
•  1989:
 
•  ddC-­‐TP
 augmente
 in
 vitro
 prod
 ac.
 lac*que
 et
 diminue
 
le
 taux
 d’ADNmt
 
•  1990-­‐91:
 
•  anomalies
 très
 évocatrices
 d’aeeinte
 mitochondriale
 
ds
 les
 myopathies
 associées
 à
 l’AZT
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Toxicité
 mitochondriale
 des
 
INTI:
 historique
 (2)
 
•  1991:
 
•  in
 vitro
 (cell.
 T):
 rela*on
 molécule
 et
 dose-­‐effet
 avec
 
prod.
 lactates
 et
 degré
 déplé*on
 ADNmt
 
•  ddC
 >
 d4T
 >
 AZT
 >
 ddI
 
•  myocardiopathie
 AZT
 chez
 rongeur
 due
 à
 toxicité
 
mitochondriale
 
•  descrip*on
 d’une
 autre
 ac*on
 de
 l’AZT
 inhibant
 la
 
chaîne
 respiratoire
 
•  descrip*on
 de
 la
 produc*on
 de
 muta*ons
 de
 l’ADNmt
 
par
 les
 INTI
 (via
 produc*on
 de
 radicaux
 libres)
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Toxicité
 mitochondriale
 des
 INTI:
 historique
 
(3)
 
•  1992:
 
•  importance
 de
 la
 phosphoryla*on
 pour
 inhiber
 
l’ADNpol
 mt:
 ddC-­‐TP>ddC-­‐DP>ddC-­‐MP>ddC
 
•  descrip*on
 des
 neuropathies
 et
 pancréa*tes
 liées
 à
 
la
 ddI
 en
 clinique
 
•  descrip*on
 des
 neuropathies
 liées
 à
 la
 ddC
 en
 
clinique
 
•  1993-­‐94:
 
•  descrip*on
 de
 stéatoses
 hépa*ques
 graves
 liées
 
aux
 INTI
 en
 clinique
 
•  confirma*on
 classement
 quant
 à
 l’effet
 sur
 le
 taux
 
d’ADNmt:
 ddC
 >
 d4T
 >
 ddI
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Toxicité
 mitochondriale
 des
 INTI:
 historique
 
(4)
 
•  1994-­‐96:
 
•  discussion
 «in
 vitro»
 des
 mécanismes
 des
 aeeintes
 
mitochondriales
 

•  rapprochements
 effectués
 avec
 d’autres
 
maladies
 mitochondriales...
 
•  1996:
 «tri-­‐thérapies»
 
•  1998:
 premiers
 cas
 de
 lipodystrophie
 
•  2001-­‐3:
 lien
 établi
 avec
 toxicité
 
mitochondriale
 et
 certains
 INTI
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Toxicité
 mitochondriale
 des
 INTI
 (5)
 
•  manifesta*ons
 cliniques
 observées
 dans
 des
 maladies
 
mitochondriales
 dues
 à
 des
 muta*ons
 de
 l’ADNmt
 bien
 
iden*fiées:
 
–  myopathie
 (critères
 histo+++)
 
–  acidose
 lac*que
 
–  stéatose
 microvacuolaire
 
–  neuropathie
 périphérique
 
–  ré*nopathie
 
–  encéphalopathies
 
–  diabète
 
analogie
 avec
 neuropathie
 et
 stéatose,
 par
 ex
 (ddI)
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Toxicité
 mitochondriale
 et
 traitements
 an*-­‐
rétroviraux
 (1)
 
•  effets
 secondaires
 entre
 1987
 et
 1996:
 
–  zidovudine
 et
 hépa*tes
 
–  stavudine,
 didanosine,
 zalcitabine
 et
 
neuropathie
 périphérique
 

•  puis,
 survenue
 d’acidoses
 lac*ques
 et
 
débat
 sur
 les
 encéphalopathies
 
mitochondriales
 
•  augmenta*on
 du
 risque
 en
 cas
 
d’associa*on
 ddi-­‐ribavirine
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Toxicité
 mitochondriale
 des
 INTI
 (6)
 
•  la
 sélec*vité
 *ssulaire
 de
 l’impact
 
mitochondrial
 de
 chacun
 des
 INTI
 est
 
vraisemblablement
 liée
 à
 l’affinité
 pour
 des
 
kinases
 différentes
 dans
 le
 processus
 de
 
phosphoryla*on
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Impact
 des
 effets
 iatrogènes
 des
 
traitements
 ARV
 
• 
• 
• 
• 

Morbidité
 directe
 
Inobservance
 /
 Résistance
 
Argument
 pour
 essais
 d’interrup*on
 
Argument
 pour
 révision
 des
 recommanda*ons
 
sur
 la
 date
 de
 début
 du
 traitement
 

UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Début
 du
 traitement
 an9-­‐RTV
 
1997
 
Contamina*on
 

2010
 
2006
 
2002
 

1990
 

CD4
 

Primo-­‐infec*on
 

Latence
 

CD4
 200
 

CV
 
1
 -­‐
 10
 ans
 
UES
 PK
 iatro
 RV
 100512
 

Sida
 

3
 ans