Les agents tocolytiques

LES AGENTS TOCOLYTIQUES
1. Généralités
Les tocolytiques sont des molécules utérorelaxantes, elles empêchent/retardent l'accouchement en arrêtant le
travail utérin.
Tokoç = Enfantement
Conventions d'âge utilisées




:

L'âge gestationnel dont le début commence au niveau des dernières règles, on parle de semaines
d'aménorrhée.
L'âge embryonnaire, c'est l'âge de l'enfant qui commence au jour de la fertilisation.

L'age embryologique est de 2 semaines plus court que l'âge gestationnel.
Le calendrier de l'accouchement prématuré

:

80% des enfant naissent en prématurité moyenne et 10% en très grand ou grande prématurité
Accouchement suivant la période = conséquences plus ou moins difficiles à gérer.
Période périnatale = De la 28ème semaine jusqu'à une semaine après l'accouchement
Période néonatale = De la naissance jusqu'à 1 mois.

1.1.

Chiffres

On observe 20 à 30% de décès chez les nouveaux-nés prématurés.
70 à 80% des morts périnatales sont dues à la prématurité → L'accouchement prématuré constitue la cause
majeure de mortalité et de morbidité néo- et périnatale dans les pays développés.
La grande prématurité occasionne 30% des séquelles motrices observées dans la petite enfance avec un impact
sur la qualité de la vie de l’enfant et de la famille
La menace d'accouchement prématuré (MAP) constitue la première cause d'hospitalisation pendant la
grossesse.
Incidence

:

-

5 à 12% des grossesses suivant les pays
5,9% en France en 1995, 7,2% en 2003 (1,2% d'enfant < 32s) → Augmentation de l'incidence
d'accouchement prématuré. MAIS l'incidence des prématurités très importantes restent stables.
- Ces proportions ne sont pas liés au développement des pays.
1.2.
Etiologies
Prés de 40% des prématurités ne sont pas expliquées mais il existe certains facteurs qui vont prédisposer à cet
accouchement prématuré :

-

-

Grossesses multiples
Les grossesses multiples ont un taux de prématurité d'environs 50%.
Risque d'accouchement avant 34 semaines = 1,4% si la femme porte un enfant alors que le risque
augmente à 17% si elle porte des jumeaux.
On a 10 fois plus d’incidence chez les naissances de jumeaux
Causes infectieuses
Infections génito-urinaires ou généralisées avec fièvre
Anomalies utérines
Anomalies placentaires
Hypertension artérielle maternelle
Traumatisme
Diabète

1.3.
Facteurs de risque
- Age maternel < 20ans ou > 40ans
Surtout chez les femmes qui ont plus de 40 où l'incidence de très grandes prématurités augmente.
- Antécédents
o Interruption grossesse
o Fausse couche
o Accouchement prématuré
o Tabagisme
40% des accouchements prématurés restent inexpliqués
1.4.

Le nouveau-né prématuré (entre 22 et 37 SA)

Au delà de la petite taille et du petit poids, le nouveau-né prématuré a des organes immatures.
Les poumons
Risque de maladie des membranes hyalines : le poumon n'a pas assez de surfactant à la naissance et le
remplissage avec de l'air est rendu difficile car il y a une forte tension de surface. Il y a des tensioactifs qui n'ont
pas le temps d'être préparés.
Le cerveau
Risque de maladie de la substance blanche = Nécrose de la substance blanche, hémorragies des ventricules
cérébraux et hémorragies intra-ventriculaires.
Le système digestif
Il est incomplet donc la nutrition ne pourra pas être effectuée par voie orale.
Ces organes immatures mettent en jeu la vie de l'enfant prématuré, qui nécessite alors beaucoup de soins.
Taux de survie du nouveau-né
Nécessité donc de retarder l’accouchement au maximum :
Le taux de survie augmente de manière très importante de la 23ème à la 26ème semaine et le taux de
complications cérébrales diminue de manière assez importante entre la 23ème et 26ème semaine.
Donc de la 23ème à la 26ème semaine 1 jour de gagné = +3% de chance de survie en plus.
1.5.

Prise en charge thérapeutique de la Menace d’Accouchement Prématuré

Le but est de gagner du temps en retardant l'accouchement pour permettre :
-

L'administration de glucocorticoïdes pour :
o Accélérer la maturation pulmonaire
Ce qui diminue le risque de syndrome de détresse respiratoire de 50%, et le risque de maladies
des membranes hyalines.
o Diminuer les hémorragies intra-ventriculaires

RQ : Il ne faut jamais oublier qu'on traite 2 individus : La cible = Le fœtus / Le vecteur = La mère. On passe par
la mère pour gagner la circulation de l'enfant.
-

Le transfert de la mère dans un centre de soin néonatal, ce qui réduit la mortalité de 18 à 48%
→ Ce sont les 2 premiers objectifs de la tocolyse.

Quand on va administrer un tocolytique on va administrer un médicament qui aura pour cible la mère et en
particulier le muscle utérin. On va voir comment on contrôle le tonus de ce muscle utérin.
La prise en charge va donc impliquer une tocolyse, et une protection du fœtus.

La protection du fœtus se fait via l'administration de glucocorticoïdes et de sulfate de magnésium en IV (Ce
dernier n'a montré que peu d'effets. Posologie = 4g de MgSO4 en IV, 1h30 avant l'accouchement).
1.5.1. Contrôle physiologique du tonus utérin
La cible thérapeutique est le tonus du muscle utérin de la mère.
La durée de la gestation est contrôlée par les hormones stéroïdiennes mais aussi par le CRH
(CorticotropinReleasing Factor).
1.5.1.1.

Le CRH

Il est normalement synthétisé par l'hypothalamus mais pendant la grossesse il est aussi sécrété par le
placenta et va stimuler l’utérus
Quand il est sécrété par l'hypothalamus il commande la sécrétion d'ACTH par l'hypophyse, qui elle-même
contrôle la sécrétion de corticoïdes par la surrénale.
CRH (Hypothalamus) → ACTH (Hypophyse) → Corticoïdes (Surrénale)
Quand il est sécrété par le placenta il a deux cibles
-

:

Le muscle utérin :
o Pendant le début de la grossesse il empêche son tonus.
o A la fin de la grossesse il déclenche le travail par une augmentation progressive.
L'enfant :
Chez l'enfant il commande la sécrétion d'ACTH, et donc de corticoïdes qui permettent une bonne
maturité des poumons en faisant sécréter de la SP-A (surfactant protein A), c'est une protéine qui
permet d'avoir une surface à énergie réduite entre les tissus remplis d'eau et l'air.

1.5.1.2.

Modifications de l’endomètre pendant le travail

Le muscle utérin est au départ totalement relâché avec peu de connexines. Il n'est pas très résistant aux forces
de contraction.
Au cours de la grossesse on doit le rendre très puissant donc on augmente la connectivité moléculaire, les
cellules deviennent bien reliées les unes aux autres.
Cette connectivité est réalisée par beaucoup de récepteurs et canaux, et elle permet au muscle d'être prêt à
répondre aux stimulations menant à la contraction de chaque cellule.
→ 2 états

:

Hyperpolarisation de la cellule

:

Quand la cellule est hyperpolarisée elle est réfractaire à la stimulation.
On pourrait croire que cette hyperpolarisation est due à la pompe Na/K ATPase mais elle est en fait due à un
canal de fuite du potassium qui, quand il est ouvert, permet la sortie de potassium, ce qui hyperpolarise la
cellule et donc l'empêche d'être stimulée pour se contracter.
Tous le calcium cellulaire est dans le réticulum endoplasmique donc la cellule ne peut pas se contracter.
Le récepteur beta adrénergique exprimé par ces cellule est couplé positivement a ce canal potassique : un
agoniste beta 2 contribue a l’hyperpolarisation par ouverture de ce canal
Dépolarisation de la cellule

:

Quand la cellule se dépolarise, les canaux potassiques sont fermés, les canaux calciques s'ouvrent et des voies
de signalisation le font sortir vers le cytoplasme ce qui permet la contraction du muscle.
Il y a différentes cibles thérapeutiques qui permettent de maintenir la cellule soit dans un état
d'hyperpolarisation ou dans un état où elle ne peut pas se contracter.
1.5.1.3.

La contraction

La contraction des cellules musculaires va passer par l'activation des chaînes légères de la myosine, qui sont
phosphorylées par une kinase MLCK. Quand les canaux potassiques s'ouvrent, que ce soit les canaux du
réticulum ou les canaux de la membrane plasmique, le calcium intracellulaire va voir sa concentration
augmenter. Cette augmentation de calcium intracellulaire est « mesurée » par sa liaison à la calmoduline, en
formant des complexes Calcium – Calmoduline qui vont activer la kinase. La MLCK devient active et va
phosphoryler les chaines légères de la myosine. Avec l'actine on va avoir contraction.
→ Pour avoir contraction il faut du calcium dans le cytoplasme et des MLCK actives.

Les agonistes beta 2 : ils vont augmenter la concentration intracellulaire d'AMP cyclique, ils vont activer la
PKA qui va phosphoryler la kinase. Les chaines légères de la myosine ne sont pas phosphorylées et on a une
relaxation.

1.5.2. Moyens d’agir sur la tonicité
On peut agir à différents niveaux, l'objectif étant de favoriser l'état hyperpolarisé, ou de défavoriser l'état
dépolarisé.
Les β 2 agonistes
Ils agissent sur l'AMPc et le récepteur beta 2 aussi couplé aux canaux potassiques directement donc effet sur
l'AMPc et effet sur une ouverture augmentée des canaux potassiques donc on augmente le potentiel de
membrane et on rend la cellule plus réfractaire à la stimulation.
Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines
Le récepteur de la prostaglandine est couplé aux canaux potassique du RE et de la membrane donc on a soit
un antagoniste de ce récepteur et on a ouverture de ces canaux soit un inhibiteur de la synthèse des
prostaglandines.
Les antagonistes de l'ocytocine
Récepteur de l'ocytocine = Antagoniste de oxytocine
Les inhibiteurs calciques
Sinon on peut agir directement sur les canaux calciques en les bloquant.
2. Béta-adrénergique
Ce sont les premiers tocolytiques avec AMM.
Il faut cibler les récepteurs β2 au niveau de l'endomètre mais ces récepteurs sont aussi ciblés au niveau des
poumons par les anti-asthmatiques
2.1.
Les récepteurs beta adrénergiques
2.1.1. Action des récepteurs beta adrénergiques
Les récepteurs β 1 :
-

Ils sont stimulant cardiaque : Ionotrope + / Chronotrope + / Dromotrope + / Bathmotrope +
Ils augmentent la lipolyse
Ils augmentent la sécrétion de rénine

Les récepteurs β 2 (Mêmes effets qu'une réponse au stress).
-

-

Ils entraînent une relaxation des fibres lisses : Vaisseaux / Bronches / Utérus /Intestin
Ils entraînent une augmentation de :
o La glycogenolyse hépatique et musculaire
o La néoglucogenèse hépatique
o La sécrétion d'insuline (Faible)
Ils diminuent la kaliémie par stimulation d'une pompe Na+/K+
Ils augmentent la libération de noradrenaline à partir des fibres sympathiques
Ils augmentent la stimulation cardiaque

2.1.2. Leurs agonistes naturels
Les agonistes naturels de ces récepteurs sont l'adrénaline et la noradrenaline.

La noradrénaline n'a pas de méthyl à la fin donc c'est une amine primaire. Alors que
l''adrénaline a un méthyle à la fin donc c'est une amine secondaire.
Ce sont les modèles pour la conception des β2-adrénergiques.
Ce sont des phenyl-éthylamines, des catécholamines (2 fonctions phénol en ortho l'une de
l'autre).
Remarque: Concernant la réactivité chimique principale d'un cathécol, on peut dire que c'est une structure très
oxydable.
Le catéchol s'oxyde pour former une ortho-quinone.
Donc quand on dose l'adrénaline et la noradrénaline il faut les doser rapidement après le prélèvement car elles
s'oxydent très rapidement.
Ce catéchol n'est pas apprécié dans un médicament car il est très facilement oxydable donc on va essayer de
l'éliminer.
Autre fonction importante = Alcool secondaire en 2

2.1.3. Sélectivité
On veut éviter les effets cardiaques β1 et n'agir que sur les récepteurs β2.
Dendrogrammes des récepteurs couplés aux prot G
Analogie de site actif

:

On a tous les récepteurs de la même famille structurale couplés aux prot G à des distances dans l'arbre
proportionnelles à leur distance au site actif (Plus les feuilles sont éloignées plus les sites actifs sont
structuralement différents).β1 et β2 sont des feuilles jumelles car leurs sites actifs sont très proches.
Analogie de ligand

:

β1 et β2 sont jumelles car les ligands sont les mêmes.
2.2.

Famille des phénéthylamines

On en a deux naturelles : La noradrenaline et l'adrénaline.
L'éphedrine est très proche, elle est retrouvée dans des drogues végétales.
On a un alcool secondaire en 2 et un méthyl sur l'azote mais on a pas les deux phénols,
donc pas de catéchol, donc c'est plus (+) stable.
Les agonistes β2 ont des caractéristiques différentes suivant:
-

La nature de R2 (Différencie le médicament du catéchol de l'adrénaline et la
noradrénaline) et de R1.
La stéréochimie de l'alcool secondaire

Si on oxyde le catéchol, on obtient une Orthoquinone (avec deux cétones au lieu des deux alcools) donc instable
2.3.
Les deux beta2 agonistes utilisés
2.3.1. Le Salbutamol
SAL → Apparenté à l'acide salycilique (Un acide benzoïque avec un phénol en
ortho)
L'acide salicylique et le salbutamol ont tous les deux 7 atomes de carbones et
un phénol mais ce qui les différencie c'est la réduction de l'acide en alcool
secondaire.
BUT → Butyl. Le méthyle de l'adrénaline remplacé par un tertiobutyl
AMOL → Alcool.
On a pas de contrôle de la stéréochimie, le médicament est un racémique.

On a supprimé la fonction cathécol (On a plus d'orthodiphénol) donc moins oxydable que l'adrénaline
Salbutamol : mélange récémique

2.3.2. La terbutaline
TERBUT = Terbutyl = Toujours le même sur l'azote
Deux phénols mais pas un orthodiphénol, donc, on ne peut pas faire des fonctions
carbonylées conjuguées donc c'est plus (+) stable.
Ici on a un diphénol 1-3 qui est beaucoup plus stable qu'un diphénol 1-2 (Comme
dans l'adrénaline).
2.3.3. Synthèse de la terbutaline
2.3.3.1.
Rétrosynthèse
Principe de la rétrosynthèse : On regarde la structure la molécule qu'on veut faire et on regarde les liaisons qui
vont être les plus simples a faire lors de la synthèse.
La liaison carbone azote est la plus simple à faire.
Elle est plus simple que carbone-carbone car l'azote a une activité nucléophile, le doublet non liant de
l'azote est réactif avec le carbone électrophile (avec un halogène)

Le nucléophile = Terbutylamine
L'électrophile = Le carbone porteur à la fois d'une fonction cetonique et d'un halogène (Car Br- est un bon
groupement partant)
C'est une bromo-méthyl-cétone qui réagit très bien.
MAIS : On a d'autres nucléophiles dans la molécule !

On a une fonction phénol qui réagit bien donc le risque c'est d'avoir une réaction parasite du phénol sur le
carbone, une réaction de polymérisation des neutrophiles (en effet, les neutrophiles peuvent tous réagir, pas
seulement celui qui nous intéresse).
Donc on va empêcher les phénols de réagir en les protégeant.
Protection = Fonction facilement introduite et la déprotection doit être simple et respecter la structure de la
molécule.
2.3.3.2.

Synthèse

On a d'abord les deux éthers précurseurs des deux phénols. Et on a deux carbone (Un qui porte une cétone et
un non fonctionnalisé).
On protège et on fait un aménagement fonctionnel.
Aménagement fonctionnel : Le carbone 1 de la phénéthylamine doit venir réagir avec l'azote. Donc on fait
réagir du brome sur le carbone en alpha d'une cétone (Très réactif) et on obtient la bromo-méthyl-cétone avec
les 2 oxygènes (Qui seront dans le futur les deux phénols).
Etape de synthèse: La terbutylamine est protégée par un benzyle.
L'amine réagit sur le carbone électrophile pour donner la terbutaline qui porte encore 3 protections (2
protections sur les oxygènes phénoliques et une protection sur l'amine).
Puis : Il faut transformer la cétone en alcool donc il faut refaire un aménagement fonctionnel.
On traite tout ça par un réducteur (Achiral) qui enlève les trois protections et réduit la cétone.(H2 + Pd sur
charbon)
2.3.4. Synthèse du Salbutamol
L'acide salicylique sert de matière première mais nécessite deux carbones supplémentaires qui proviennent
d'un réactif à deux carbones (Méthane, méthanol, acétaldéhyde, acide acétique...)
Intermédiaire clé = Dérivé avec 7 atomes de carbone de l'acide salicylique + Son OH et deux atomes de
carbone (Un oxydé en cétone et un non oxydé).
Finalement le précurseur va être l'aspirine.
DONC le salbutamol est fabriqué à partir de l'aspirine. (Car il ne manque que le carbone de l'amine pour arriver
à l'intermédiaire clé, ca se fait par une transposition : Le groupement acetyl COCH3 doit migrer de l'atome
d'oxygène à l'atome de carbone en para = transposition de FRIES)
Transposition de Fries : Le COCH3 electrophile quitte son oxygène dans des conditions acides pour rejoindre
le carbone le plus réactif du benzène (= Celui en para du phénol).
Cela donne le squelette complet du salbutamol.

Synthèse
Aspirine → Transposition de Fries en milieu acide avec le chlorure d'aluminium qui se fixe sur un
doublet non liant et départ d'un cation CH3CO+ qui migre en para → Intermédiaire clé → Traité avec du
méthanol en milieu acide pour protéger la fonction acide → Ca donne un ester de méthyle.
PUIS activation du carbone en le bromant.
On a la benzylterbutylamine qui attaque le carbone électrophile pour obtenir le salbutamol presque fini.
Aménagement fonctionnel = Réduction de l'ester en alcool et de la cétone en alcool avec
l'aluminohydrure de lithium (LiAlH4)
ENSUITE on enlève le benzyle avec H2Pd/C, on obtient le salbutamol racémique.

2.4.
Effets secondaires possibles
- Tachycardie
- Palpitations
- Hyperglycémie (Attention interactions avec antidiabétiques)
- Hypokaliémie
Ce sont des effets liés à leur cible thérapeutique.
Exceptionnellement œdème pulmonaire (en IV dans la MAP)
2.5.

Contre-indications dans MAP

Contre-indications liées à la tocolyse
-

Infection intra-amniotique
Hémorragie utérine
Lorsque la poursuite de la grossesse doit faire courir un risque à la mère ou à l'enfant

Contre-indications liées aux effets cardiovasculaires
-

Cardioapathie sévère
Hyperthyroidie
Hypertension artérielle sévère ou non contôlée
Eclampsie ou pré-eclampsie

2.6.

Principes actifs

Intérêt :
-

Peu chers
Délivrés en ville
Administration aisée
Grand recul en clinique

3. Antagonistes calciques
On empêche l'afflux de calcium dans le cytoplasme.
Utilisation hors AMM :
-

Nifédipine (Adalate*)
Nicardipine (Loxen*)

Utilisation dans les MAP, on a les mêmes indications que les beta2 mais les antagonistes calciques sont
utilisables dans les hypertensions et pré-éclampsie.
NB : Période critique de développement du foetus, les mécanismes dépendants du calcium sont important dans
organogenèse de 5 à 10 SA (premier trimestre). Une utilisation au mauvais moment peut être tératogène. Mais
possible pour 22-37 SA.
3.1.

Formules des antagonistes calciques

Ce sont des dérivés de la pyridine, équivalent du benzène
avec un atome de carbone qui est remplacé par un atome
d'azote.
Plus particulièrement, ce sont des 1,4-dihydropyridine avec
un atome d'hydrogène en 4 remplacé par un groupement la
plupart du temps benzénique et des substituants en 2 et 3
(en 3 souvent des esters). La plupart des dihydropyridines
(facilement oxydables) à activité inhibiteur calcique sont asymétrique car on a un carbone sp3 avec 2
substituants différents et si les atomes de carbone ne sont pas substitués de manière symétrique, on a un atome
chiral.
La nifédipine est le chef de file des dihydropyridines.
Une des molécules des plus simples : le nitrobenzène, c'est l'exception, elle est symétrique donc le carbone
n'est pas chiral.
3.2.

Synthèse (de Hantzsh)

La synthèse des dihydropyridines est très simple, c'est une synthèse multicomposant. On fait réagir dans un
seul pot tout en même temps tous les éléments qui vont conduire à la formation du cycle de dihydropyridine
= 1 amine + 2 dérivés carbonylés + aldéhyde benzoïque. On fait bouillir et on obtient du
dihydropyridine.
On a 3 insaturations :
-

Aldéhyde
Cétone
Cétone

Elles sont impliquées dans la création du cycle de dihydropyridine qui lui aussi a 3 insaturations (2 doubles
liaisons + création d'un cycle).
→Synthèse à degré d'oxydation constante : réaction isohypsique
3.3.

Cible thérapeutique

La cible thérapeutique sont les canaux calciques de type L contrôlés par le voltage.
3.4.
Sur la marché
- Nifédipine (Adalate*)
- Nicardipine (Loxen*)
- Amlodipine (Amlor*)
- Félodipine (Flodil*)
- Isradipine (Icaz*)
- Lacidipine (Caldine*)
- Lercanidipine (Zanidip*)
- Nitrendipine (Nidrel*)
Elles ont été développées à la suite.

3.5.

Relation structure-activité

L'atome d'hydrogène sur l'azote est indispensable à l'activité.
La structure 1,4 dihydropyridine est essentielle, si ça s'oxyde pour restaurer
la pyridine il n'y a plus (-) l'activité.
Les molécules portant les cycles aromatiques sont plus puissantes que les
aliphatiques.
En R1, soit en ortho soit en para, on a des substituants électro-attracteurs
(chlore ou nitro).
Pour la synthèse de Hansch, il faut des groupements électro-attracteurs sur
le cycle aromatiques qui porte l'aldéhyde.
Il n'y a que peu de molécules dans lesquelles il n'y a a pas d’électroattracteurs, dont 2 molécules qui sont difficiles à synthétiser.
Les esters : il y a toujours un ester méthylé. De l'autre coté on a un autre
groupement, si R2 n'est pas un méthyle le C devient chiral.
En R3 une fonction basique (éther) peut être tolérée.
Parfois, on accepte une liaison d'hydrogène à cette position pour stabiliser.
Exemple de l'influence d'un méthyle CH3 :
Nifédipine + Ajout d'un méthyle = Trop encombrant donc inactif.
Ou alors changement conformation mais inactif aussi.
On a une liberté d'action sur 2 substituants en 2 et en 3.

3.5.1. 3 exemples de DHAP
- Nifedipine
- Amlodipine : ne fait pas partie des antagonistes utilisés dans les MAP. On a un atome d'oxygène qui fait
une liaison hydrogène avec le NH et le cycle stabilise par rapport à l'oxydation.
- Nicardipine : contient une chaine basique sur l'ester en 3.

3.5.2. Adalate® et grossesse
→ Pas d'AMM pour cette indication
Les données précliniques confirment que ces antagonistes sont tératogènes et fœtotoxique chez l'animal
(mais pas exposé lors de la période de formation). Mais il n'y a pas de preuves cliniques de ces effets
tératogènes chez l'homme
Avantage : Grand recul clinique (Adalate AMM 1978), peu cher, délivré en ville.
Effets secondaires : sont liés au blocage canaux calciques au niveau vasculaire = bouffées de chaleur, flush,
tachycardie réactionnelle, angor (Rare > Arrêt), dyspnée
3.6.

Posologie typique des dihydropyridines

Traitement d'attaque = IV pour commencer seringue électrique Loxen* 10mg/10ml (adapté aux urgences)

-

Dose d'attaque = 5 ampoules de Loxen*
2 à 6 mL/h pendant 48h maximum

Puis traitement d'entretien per os jusqu'à 35-36 semaines : Adalate® normal ou LP (en LP dosage plus
importante), Loxen® normal ou LP.
3.7.

Protection fœtale

Il faut préparer le fœtus à l'accouchement. L'individu qui est la cible pharmacologique est l'enfant.
On utilise des glucocorticoïdes qui vont être associés à toute première tocolyse entre 25 et 34 SA. Si cela
ne marche pas l'enfant va naître et il faut éviter les conséquences de l'accouchement prématuré.
-

Bétaméthasone valérate (Célestène®) 12 mg par IM à renouveler 24h plus tard.
Bétaméthasone phosphate + Acétate

Structure : différence avec cortisol = Atome de fluor (donne de la puissance = Exerce son effet à une plus
faible concentration = Unité en mol/L ou mg/ml = unité de quantité de matière) + double liaison + méthyle.
L'efficacité = Effet de la molécule = très variée (Tension artérielle, nombre jour retard accouchement etc donc
très différent de la puissance) On a un ester sur un des alcools, avec un acide à 5 carbone linéaires → un acide
valérique.
Acide valérique prolonge la durée de l'effet du stéroïde. On peut se demander dans le cas de MAP, si c'est
bon ou mauvais. Evite d’avoir un pic élevé puis le baisse rapide de la concentration circulante
Si on veut faire une IV et aller très vite on va essayer de rendre cette molécule soluble dans l'eau et donc plutôt
que de faire un ester, on va faire un ester phosphorique pour avoir une charge négative permanente.
= On le fait sans attendre le bilan bactériologique (car la MAP peut être lié a une infection), car l’urgence est
d’éviter la maladie des membranes hyalines
CAR les glucocorticoïdes et les infections ne font pas bon ménage. Mais là on considère que ce qui est plus
important, même s'il y a une infection à l'origine de la MAP, c'est la maturation des poumons de l'enfant, donc
on va quand même donner des glucocorticoïdes
3.7.1. Bétaméthasone
30 ans d'utilisation des glucocorticoïdes dans les MAP.
Si on a des risques d'infection, il faut éviter l'exposition inutile de la mère aux glucocorticoïdes, on veut agir sur
les poumons de l'enfant, pas sur la mère.
Pour éviter d'exposer la mère trop longtemps, il est suggéré qu'utiliser des glucocorticoïdes de type
phosphate à libération plus rapide serait meilleure
3.7.2. Méta-analyse des effets des glucocorticoïdes dans MAP
Les glucocorticoïdes sont meilleurs sur tous les points contrairement au sulfate de magnésium vis à vis
de la tocolyse
4. Atosiban (Tractocile®)
C'est un médicament de type peptidique, utilisé pour la tocolyse. Ce n’est pas un peptide naturel car on a
présence d’acides aminés non naturels
On touche un récepteur (Couplé aux protéines G) lié au calcium. C'est le récepteur de l'ocytocine.
L'ocytocine est une hormone peptidique naturelle qui a un effet pro-accouchement (Accélère l'accouchement).
L'actosiban agit sur le même récepteur mais c'est un antagoniste. Il antagonise l'effet ocytocine.
ATOSIBAN a été breveté en 1983 et n'a eu son AMM qu'en 2000.
Indication thérapeutique

:

En cas de menace d'accouchement prématuré

Tractocile® est préconisé pour diminuer la fréquence et l'intensité
des contractions utérines chez la femme enceinte (24 à 33 semaines
de gestation pour).
Pourquoi développer un antagoniste de l’ocytocine ?
-

L'ocytocine induit des contractions utérines et la mise en
travail.
Le nombre de récepteurs à l'ocytocine augmente avec durée
de gestation

Les contractions et le tonus sont concomitants.
-

L'ocytocine est secrétée de façon pulsatile et la fréquence et l'intensité des pics augmente pendant
le travail.
On a une augmentation de l'expression du gène du récepteur à l'ocytocine pendant le travail.

4.1.

Structure du récepteur couplé aux protéines G

Le récepteur a 7 domaines transmembranaires, couplés à une protéine G , puis Phospholipase C et IP3 qui va
agir sur le Calcium.
Elle va avoir des effets sur des enzymes, des canaux, des transporteurs.
Le couplage ici se fait sur le calcium.
4.2.

Action de l’ocytocine médiée par OXTR

Le récepteur est stimulé par l'ocytocine

:

Liaison ocytocine → Activation protéine G → Echange DTP/DDP →
Activation de la phospholipase C → Production d'IP3 + Diacylglycérol
→ Libération du calcium du réticulum endoplasmique.
L'antagoniste déplace l'ocytocine et empêche le calcium d'être libéré dans
le cytoplasme.
Un récepteur couplé à une protéine G n'active qu'une seule voie de
signalisation.
Mais ici on a aussi via ROC (Receptor Operated Channels), la
phosphorylation des chaînes légères de la myosine (Comme pour les récepteurs β1)
Tout ça conduit à une augmentation des contractions.
+ Couplage direct aux canaux calciques de membrane.
4.3.

Structure ocytocine

Commence avec une extrémité amino-terminale = amine α.
Puis on a un enchaînement d'acides aminés : H-Cystéine → Tyrosine →
Isoleucine → Glutamine → Asparagine → Cystéine → Proline → Leucine →
Glycine-OH
La deuxième cystéine fait un pont disulfure avec la cystéine en 1. Donc
l'ocytocine a une structure cyclique. (Cyclique car on a un pont disulfure
entre deux cystéines).
Antagoniste idéal : profil thérapeutique idéal d’un tocolytique
-

-

Spécificité
Forte marge thérapeutique : Autres effets
o Pharmacologiques
o Toxicologiques
o Variabilités métaboliques interindividuelles.
Action rapide donc administrable par voie IV
Effet réversible et durée d'action contrôlable pour pouvoir faire accoucher la mère quand on veut
Ne passant pas la BHE, le moins possible la barrière placentaire.
Bonne tolérance maternelle et foetale

Toutes ces conditions peuvent être remplies par un peptide
-

!

Car il est gros donc il ne passe pas les barrières comme la BHE ou placentaire (sauf si récepteurs
particuliers)

-

Il se lie de manière très sélective à son récepteur.
Il a une durée de vie courte (Car pleins de liaison clivables par des protéases et grosse filtration
rénale) donc effet de réaction tout à fait contrôlable.
Il est très solubles donc administrable par voie IV (avec un logP négatif)

4.4.

Sélectivité

Dendrogrammes des récepteurs membranaires couplés aux protéines G

:

Que ce soit au niveau de la structure du récepteur ou au niveau des ligands, les récepteurs à l'ocytocine et à la
vasopressine sont sur la même branche.
Donc si on suspecte un problème de sélectivité ça peut être vis à vis de la vasopressine.
OR la vasopressine régule la rétention d'eau dans le corps et augmente la pression artérielle en
induisant une vasoconstriction modérée DONC ça peut entraîner des effets indésirables.
4.5.
Conception, et synthèse
4.5.1. Arbre de criblage

1- Pour trouver un antagoniste du récepteur OXTR, on a fait des tests de liaison des candidats médicaments
sur une membrane d'utérus de rat. On met l'ocytocine radioactive qui est déplacée par le candidat
médicament.
On peut faire un test fonctionnel : On regarde les contractions d'utérus de rat : On regarde la tonicité des fibres
musculaires lisses in vitro en présence ou absence de l'antagoniste.
On peut faire ces tests in vivo dans la rate.
2- Quand on a des molécules avec un bon effet antagoniste on va regarder la sélectivité par rapport aux
récepteurs V2 et V1 (R a la vasopressine) donc on regarde les effets sur la diurèse et sur la pression
artérielle.
3- Puis tests de contraction utérine chez le singe gestant et sur des préparations utérines humaines.
4- Puis on fait un profil général pour voir les autres effets indésirables potentiels et sélectionner la molécule
qui sera la plus forte et n'agissant pas sur V1. Test sur les grandes fonctions vitales de l’organisme (sur rat,
chien)
5- A la fin on travaille sur des récepteurs humains clonés = On fait exprimer le récepteur humain par des
cellules non humaines.
4.5.2. Test fonctionnel sur organe isolé
L'objet d'étude est un morceau de tissus contractile et on mesure la force de contraction avec un
dynamomètre.
On plonge le tissu dans un liquide de culture qu'on alimente en oxygène et CO2 pour maintenir un bon pH et on
ajoute le médicament dedans.
On regarde comment réagit le tissu contractile avec le médicament.

On regarde la force de tension de la bande de muscle après l'ajout d'ocytocine. Puis on ajoute l'antagoniste
et du coup on n'a plus de contractions. Et même en rajoutant l'ocytocine il n'y a rien car le récepteur est
occupé par l'antagoniste. (On vérifie donc la réversibilité de la réaction)
On ne récupère la réponse à l'ocytocine que quand l'antagoniste a quitté le récepteur pour être métabolisé
4.5.3. Optimisation structure activité
On a supprimé l'azote N terminal ce qui rend plus stable par rapport aux aminopeptidases.
Ensuite on va méthyler l'oxygène, ce qui va aussi augmenter l'affinité pour le récepteur.
On remplace la leucine par une ornithine et on augmente encore une fois l'affinité pour le récepteur et la
stabilité enzymatique.
La glutamine est remplacée par une thréonine, ce qui augmente l'affinité pour le récepteur.
On a fait un analogue très proche de l'ocytocine qui peut avoir un effet agoniste mais pour supprimer l'effet
agoniste on inverse la configuration d'un carbone donc on passe de L à D sur la thréonine, on passe d'un
agoniste a un antagoniste.
4.5.4. Synthèse sur phase solide (Lab scale)
→ Longue et compliquée. Ça se fait à l'échelle du laboratoire grâce à la technique de synthèse en phase solide.
Il y a une synthèse récurrente où on va accrocher les différents AA par réaction avec amide sur un support
insoluble puis on déprotège ces AA protégés avec l'acide fluorhydrique sauf la chaîne latérale de la cystéine que
l'on va déprotéger sélectivement à l'ammoniaque puis par oxydation de 2SH avec de l'iode pour faire un pont
disulfure. Puis purification par chromatographie.

A l'échelle industrielle c'est une synthèse homogène. On fait les différents blocs plus petits que l'on purifie et
que l'on couple les uns aux autres. Et à la fin on déprotège et on cyclise
Pour la protection des OH de la chaine latéral (Thréonine), on utilise un benzyle
Pour écrire, on passe de : H-Thr-OH à H-Thr(bzl)-OH
N3 réagit comme un Chlore et est donc électrophile
Pendant cette synthèse, on doit garder tout les centre asymétrique pour éviter la racémisation, et donc d’avoir
un grand nombre d’isomèrisation

4.5.4.1.

Purification d’un produit polaire

Au début la synthèse donne 90% de pureté.

Donc on fait des chromatographies par échange d'ions pour avoir 96% puis chromatographie de phase inverse,
on obtient 98%, puis osmose inverse pour éliminer les cosolvants puis lyophilisation (la méthode de
préparation d'une forme solide la plus courante) pour obtenir un lyophilisat stable et facile à reprendre pour
faire une solution injectable.
Cette synthèse coûte beaucoup plus cher qu'une synthèse de Salbutamol.

4.5.4.2.

Affinité (Ki, nM)

On mesure les affinités pour différents récepteurs, récepteurs ocytocine de rat et récepteurs de l'homme.
L'atosiban agit sur les récepteurs ocytocine de rat et il est encore plus puissant sur récepteurs humains. Et il
reste relativement sélectif par rapport aux récepteurs de la vasopressine.
Pharmacologie non clinique - efficacité : essais cliniques chez le cobaye :
-

inhibition des contractions utérines induites par l'ocytocine chez le singe
quand on augmente les doses d'atosiban on a une diminution des contractions de 80% à 10µg/kg en IV
et dès qu'on stoppe on récupère immédiatement les contractions normales donc on peut provoquer
l'accouchement

4.6.
Pharmacologie non clinique
4.6.1. Pharmacologie non clinique : sécurité
Pas d'effet sur :
-

SNC
Poumons
Débit sanguin rénal
Trachée
Aorte
Autres récepteurs

Quelques effets modérés à forte dose sur le système vasculaire chez le chien
4.6.2. Pharmacologie non clinique : métabolisme
Principalement de type hydrolytique car cela ne rentre pas dans le métabolisme par les cytochromes car les
grands peptides ne peuvent pas rentrer dans leurs sites catalytiques. C'est fait par les peptidases qui coupent
les liaisons amides.
C'est ce qui va se passer avec l'Atosiban, on coupe 3 liaisons amide. On va couper aussi les ponts disulfures.

En général, on n'a pas d'interactions médicamenteuses avec les molécules qui sont inhibitrices ou inductrices
de cytochromes.
Cela augmente aussi la sécurité de ces médicaments.
4.6.3. Pharmacocinétique et passage mère-enfant
Chez le rat, le passage fœto-maternel est de 1,2% donc on traite la mère et quasiment pas l'enfant.
Les études de carcinogenèse chez le rat ont montré que ça ne l'était pas