23 01 18 16h 17h Antidépresseurs Berthelot

2017-2018

Les antidépresseurs
Les antidépresseurs

– EC : Maladies du système nerveux central –
Semaine : n°3 (du 22/01/18 au
26/01/18)
Date : 23/01/18

Heure : de 16h00 à
17h00

Binôme : n°47

Correcteur : n°38

PLAN DU COURS

I)

Introduction

II)

Etude des neurotransmetteurs

III)

Traitements

IV)

Classification

V)

Structures chimiques

VI)

Molécules

A)

Professeur : Pr. Berthelot

Antidépresseurs tricycliques
1) Dibenzoazépine
2) Dibenzocycloheptadiènes
3) Dibenzothiazépines et autres

B)

Antidépresseurs tétracycliques

C)

Synthèses tricycliques

D)

Utilisations

E)

Les SSRI

F)

Thymérétiques

G)

Produits mélatoninergiques

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I)

Les antidépresseurs

Introduction

Avec les antidépresseurs, on va corriger la dépression.
La dépression est un dérangement profond de l’humeur chez un individu déprimé. Ce trouble va
provoquer un certain nombre de troubles entrainant un changement d’humeur. Sachant qu’en qualitatifs
communs, ce dérangement de l’humeur est quelque chose de profond, de fixe et qui dure. Cela perturbe
le comportement de l’individu.
Si on a à faire à un individu qui a son humeur qui chute brutalement/qui s'effondre, il fait un syndrome
dépressif vrai. Si on a la situation inverse, c’est-à-dire que l’individu est excité, il fait un syndrome
maniaque.
–

Les symptômes des épisodes dépressifs sont : tristesse, perte d’intérêt, anxiété, perte de plaisir,
anorexie, sentiment permanent d’indignité ou culpabilité, troubles du sommeil, perturbation
pensée, comportement, agitation ou ralentissement psychomoteur → dépressif vrai

–

Les symptômes de la manie sont : humeur exaltée/expansive, surestimation du soi, idées de
grandeur, activité débordante mais fuite des idées non cohérentes, moins besoin de sommeil →
maniaque

II)

Etude des neurotransmetteurs

On a des amines biogènes qui interviennent dans ces syndromes dépressifs :
–

Noradrénaline : dont le métabolisme est diminué dans le système nerveux central.
→ Première piste en termes de cible pharmacologique pour les antidépresseurs : augmenter,
ramener à la normale, ou stimuler les systèmes qui produisent de la noradrénaline.

–

Dopamine : dont les taux sont, aussi, en déficit au niveau central chez un patient déprimé. On a
obtenu des résultats pour traiter la dépression en administrant la dopamine.
→ Deuxième piste : hypothèse des molécules qui vont agir sur cette amine biogène (sur le
système dopaminergique).

–

Sérotonine : dont on a également une diminution des taux chez la personne déprimée
→ Troisième piste : utilisation avec des antidépresseurs de composés ciblant cette amine biogène
(donc les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : SSRI ou ISRS).

L’hypothèse suivante (la 4è) mettrait en cause un déséquilibre de concentration entre sérotonine et
noradrénaline. Ce qui explique que l’on voit des composés mixtes qui inhibent à la fois la recapture de la
sérotonine et de la noradrénaline. Et récemment sont revendiqués comme telles des molécules qui
seraient plus sélectives comme les inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline. C’est faire en sorte que
ces amines biogènes voient leur taux augmenter.
–

III)

Mélatonine est un produit de laboratoire. C’est une neurohormone qui est chargée de régler les
cycles circadiens. A l’heure actuelle, des travaux revendiquent dans toutes les pathologies du
SNC (Parkinson, Alzheimer, etc.) l’intérêt pour une molécule d’avoir, en plus, des propriétés sur
la mélatonine. Ce qui amènerait un plus pour toutes ces pathologies du SNC.

Traitements

Dans les années 60, en termes de découvertes, on a d’une part l’iproniazide et de l’autre, l’imipramine.
L’iproniazide est un analogue structural de l’isoniazide (qui est un tuberculo-statique). On s’est intéressé
à cette famille de composés parce que lorsque l’on traitait les patients atteints de la tuberculose avec de
l’isoniazide, ils étaient plutôt d’humeur joyeuse or ce n’est pas cohérent avec la pathologie. Donc dans
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cette iproniazide, on a déterminé le pouvoir antidépresseur. Encore plus récemment, on a mis en
évidence le mécanisme d’action, en sachant que ce composé est un inhibiteur de monoamine oxydase
(IMAO).
L’autre découverte importante est la découverte de l’imipramide, qui est un dérivé tricyclique, qui aurait
dû être un anti-histamique et qui s’est révélé être un antidépresseur. Cette imipramide a fait, quasiment,
disparaitre un traitement qui est l’électrochoc (pour traiter les patients déprimés).
Fort de quoi, sur cette structure de l’imipramide, en termes de pharmacomodulation, de nombreuses
choses ont été pratiqué soit sur la partie tricyclique, soit sur la partie chaine latérale.
Avec ça, on a à faire avec des antidépresseurs anciens. Puis après une longue période sans découvertes
particulières, On a eu l’apparition dans les années 70 de deux composés (toujours antidépresseurs) qui ne
sont plus tricycliques mais qui peuvent être éventuellement tétracycliques. D’où cette notion
d’antidépresseurs de seconde génération.
Plus récemment, il y a eu les ISRS (SSRI en anglais) : les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la
sérotonine.
→ On a à faire à des thymoanaleptiques.
Dans le cas d’un iproniazide, on a à faire à un thymérétique. Les plus anciens de ces IMAO sont les
IMAO non compétitifs, puis sont apparus les composés à action réversible compétitifs. En sachant qu’il
n’y en a plus que deux sur le marché : l’iproniazide et un autre sélectif (il ne donne pas le nom)

IV)

Classification

L’imipramine est thymoanaleptique puisqu’on a à faire à des composés qui vont aller exciter l’humeur
déprimée. Le chef de file de ces thymoanaleptiques est l’imipramine. Mais tous vont augmenter toutes
les amines biogènes dont on a parlé (noradrénaline, dopamine, sérotonine) au niveau central : soit en
inhibant la recapture (SSRI), soit en augmentant la libération, soit en stimulant directement les
récepteurs. Ça passe suivant le composé soit par des neurones à catécholamines, soit par des neurones
sérotoninergiques.
Puis l’autre catégorie, les thymérétiques vont (sans que l’humeur n’ait besoin d’être déprimée) stimuler
l’humeur. En chef de file, on a l’iproniazide (IMAO qui va augmenter par exemple la noradrénaline au
niveau synaptique).
On préfère de loin des thymoanaleptiques car avec ces molécules on a beaucoup moins de risques au
niveau cardiaque (hypertensif) qu’avec un IMAO. Ces thymérétiques ne sont jamais des médicaments de
première intention pour traiter la dépression. On commencera avec un thymoanaleptique à cause de ce
risque hypertensif.

V)

Structures chimiques

Il n’y a pas forcement de regroupements entre les parentés de structures chimiques, les propriétés
pharmacologiques, ni l’ordre d’apparition dans le temps. Quoiqu’il en soit, dans les antidépresseurs
(thymoanaleptiques et/ou thymérétiques), on va trouver des tricycles qui vont appartenir respectivement
à des dibenzoazépines, à des dérivés du dibenzocycloheptadiènes, et à d’autres tricycles (parmi lesquels
on peut citer : le dibenzoxépine, le dibenzothiépine et le dibenzodiazépine). Tout ça, ce sont des
tricycles.
Il y a ensuite les autres, ceux de deuxième génération. Ils ne sont plus tricycliques mais ils pourront être
tétracycliques, des SSRI, des composés mélatoninergiques → thymoanaleptiques
Pour ce qui est des thymérétiques (IMAO), en France, il en reste un non sélectif (iproniazide) et un
compétitif sélectif.

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VI)
A)

Les antidépresseurs

Molécules
Antidépresseurs tricycliques
1) Dibenzoazépine
Ceci est une azépine. Elle possède un cycle à 7 sommets azotés, et présente
le plus grand nombre de doubles liaisons non cumulées.
On ne peut plus ajouter de doubles liaisons et elles ne sont pas cumulées.
On numérote cette azépine en partant de l’atome d’azote et on fait le tour
de la molécule. Pour obtenir la seconde molécule, il faut savoir de quel côté
du cycle, on fixe les deux benzènes. Donc les côtés portent des lettres
minuscules dans le même sens que la numérotation. Au niveau du carbone
2 on a une saturation. Donc, dans une structure azépine, il faut dire où se
trouve cette saturation → on a donc une 2H azépine.

L’imipramide est une dibenzo [b,f] azépine. Ce qui indique que les
deux entités aromatiques sont respectivement fixées sur les côtés b et f
de l’azépine.
On utilise le terme « zépine » pour d’autres cycles à 7 sommets mais
qui présenteront comme hétéroatome autre chose qu’un azote.
On a des antidépresseurs qui sont des dibenzoxépines ou des
dibenzodiazépines.
Sur cette structure tricyclique du dibenzoazépine, on construit ces
premiers antidépresseurs avec des chaines latérales qui ressemblent à ce que l’on va trouver pour certains
anti-H1. Au départ, avec l’imipramide, on ne cherchait pas un antidépresseur mais plutôt un
antihistaminique. On a appliqué sur cette structure de dibenzoazépine ce qui avait donné de bons
résultats : soit en antihistaminique, soit en neuroleptique.
Quelques molécules :

2) Dibenzocycloheptadiènes
On a fait des antidépresseurs pour lesquels le cycle principal a perdu son hétéroatome. L’atome d’azote a
été remplacé par un groupement commençant par CH.

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3) Dibenzothiazépines et autres
Ceux sont toujours des tricycles mais un peu plus fonctionnalisés avec un composé sulfamide en haut.
Avec cette chaîne d’amino-acide, on obtient un Stablon. L’introduction d’un autre hétéroatome dans le
cycle médian provoque la formation d’une dibenzoxépine et/ou d’une dibenziothiépine.

B)

Antidépresseurs tétracycliques

La miansérine est une dibenzoazépine. La mirtazapine est une pyridobenzoazépine. Ce cycle
supplémentaire n’a d’intérêt que par la présence de cet atome d’azote, donc on va pouvoir faire des sels
pour améliorer les paramètres ADME. Par contre (pour le professeur) ce n’est pas une révolution car
remplacer un benzène par une pyridine, c’est un grand classique de la pharmacologie. Néanmoins, il ne
sait pas pourquoi, ça marche mieux avec la mirtazapine. Elle donne de meilleurs effets
pharmacologiques. Il n’y a que comme hypothèses : une meilleure acceptabilité, ou un métabolisme
différent, qui pourrait faire que cela marche mieux.

C)

Synthèses tricycliques
1) Dibenzoazépine

Pour faire une dibenzoazépine, on prend 2 molécules d’orthonitrotoluène et on chauffe. Cela fait la
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jonction du cycle entre les deux groupements méthyls. On réduit ensuite le groupement nitro en
réchauffant. On cyclise en dibenzoazépine que l’on substitue par la chaine animo-alkyle qui va bien. On
obtient l’imipramine.

2) Dibenzocycloheptadiènes
On accède à ce dérivé carbonylé. On traite par le
magnésien. Un magnésien sur un nitrile, ça donne
toujours de l’imine. Un magnésien sur un carbonyle, ça
donne toujours l’alcool correspond. Dans le cas présent,
on a un alcool tertiaire qui se déshydrate quasi
spontanément par simple chauffage pour obtenir un
dérivé à double liaison qui est, ici, amitriptyline.

D)

Utilisations

Ils servent pour tous les états dépressifs majeurs (celui-là en priorité), les cas d’énurésie infantile,
l’akinésie dans la maladie de Parkinson.

E)

Les SSRI

On commence à voir apparaitre avec cette « néfazodone » un début de sélectivité concernant l’inhibition
la recapture de la sérotonine. Cette molécule n’est plus commercialisée.

La diversité chimique de ces SSRI est la plus large possible. Il ne peut donc pas faire de commentaire de
RSA (relation structure-activité).
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Les différents SSRI :

Toutes ces molécules n’ont aucune parenté chimique entre elles mais elles sont toutes des SSRI. Elles ont
un point commun, c’est qu’elles inhibent la recapture de la sérotonine de manière puissante et
sélective. Ça ne touche qu’à la sérotonine sans d’autres effets sur quelconques amines biogènes.
On voit cependant apparaitre actuellement d’autres molécules qui deviennent mixtes, c’est-à-dire qu’il y
a inhibition de la recapture de la sérotonine mais aussi de la noradrénaline.
La toute dernière molécule trouvée est un inhibiteur sélectif de la recapture de la noradrénaline.
Les 6 molécules précédentes n’ont pas de propriétés anticholinergiques, ne sont pas stimulantes et ne
sont pas sédatives. Comme ça n’a pas d’effets cardiovasculaires, on peut donc les utiliser chez un patient
déprimé et qui aurait par ailleurs des problèmes au niveau cardiaque. Avec ces molécules, on ne prend
pas de risques.
Cela marche pour tous les états dépressifs majeurs associés à des troubles de l’humeur. Comme on ne
stimule pas, on peut raccrocher ces molécules à des thymoanaleptiques.

F)

Thymérétiques

Il en existe que 2 :
–

Iproniazide (avec une hydrazide) non sélectif

–

IMAO sélectif de type A → Moclobémide

C’est deux-là ne seront jamais utilisées comme traitement de première attention de la dépression, en
particulier avec les problèmes d’hypertension que l’on peut rencontrer avec ces IMAO. Le chiffre
d’affaire de ces produits n'est pas conséquent, il se pourrait que l’on assiste à la disparition de ces deux
produits.
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G)

Les antidépresseurs

Produits mélatoninergiques

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) découvert par un dermatologue américain dans les
années 60, est une neurohormone qui régule les rythmes circadiens. C’est un agoniste non sélectif (MT1
et MT2) et un petit peu antagoniste sérotoninergiques 5HT2C.
La perturbation des troubles circadiens se trouve dans tous les troubles psychiatriques. D’où l’intérêt de
tout type de pathologies du SNC, de pouvoir avoir quelques zones qui présentent une activité
mélatoninergique.

Le produit « maison » est l’agomélatine. Il a une affinité (IC50) pour MT1 et MT2 du même ordre de
grandeur que l’hormone naturelle.
Synthèse :
On part de la cétone (tétralone) que l’on traite avec de l’acide nitrile en présence de cet ammonium
quaternaire un peu particulier.
On obtient un alcool sur le carbonyle avec l’introduction de la chaine nitrile.
On a un alcool tertiaire qui se déshydrate quasi
spontanément (comme chaque alcool tertiaire).
Mais il n’y a pas plus de raisons qu’il se
déshydrate dans le cycle ou à l’extérieur du
cycle.
Quand on utilise cet ammonium, on a
majoritairement la déshydration endo.
L’intérêt est que, quand on a déjà une double
liaison, on aromatise beaucoup plus facilement
pour obtenir cette structure de naphtalène.
On réduit le nitrile pour obtenir l’amine
primaire correspondant. Puis on l’acétyle avec
de l’anhydride acétique pour obtenir
l’agomélatine.
A titre indicatif : le brevet est de 1979 et le produit n’a été commercialisé qu’en 2009.
L’intérêt : on ne touche à rien d’autre en termes de récepteurs, ni alpha, ni bêta, donc pas problèmes de
risques cardiaques.
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On ne touche pas aux récepteurs histamines, dopamines, BZD, donc il n'y a pas d’effet au niveau de la
recapture.
→ C’est un produit clean.
Les conditions : états dépressifs majeurs chez l’adulte.
Le seul bémol trouvé : comme c’est métabolisé au niveau hépatique, il y a augmentation des
transaminases.

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