26.01.18 14h 15h Neuroimmunologie Bertin

2017-2018

Neuroimmunologie
Neuroimmunologie

– UE V: Système nerveux–
Distribution en début de cours d'un poly rassemblant quelques diapos (disponibles sur Moodle)
Semaine : n°3 (du 22/01/18
au 26/01/18)
Date : 26/01/2018

Heure : de 14h00
à 15h00

Professeur : Pr. Bertin
Correcteur : n°60

Binôme : n°61

Remarques du professeur (Diapos disponibles, Exercices sur le campus, Conseils, parties importantes
à retenir, etc.)
•

Diapo disponible sur Moodle

PLAN DU COURS

I)

Anatomie du SNC

II)

Les cellules immunitaires du parenchyme cérébral
A) Les cellules microgliales
B) Les astrocytes

III)

Les cellules immunitaires des méninges et du LCR
A) Le LCR : composition cellulaire
B) Le LCR : les cellules myéloïdes
C) Le LCR : les cellules lymphoïdes
D) Le LCR : circulation des antigènes et leucocytes

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Neuroimmunologie

Pourquoi un cours de neuroimmunologie ?
Le SNC est une structure unique qui va requérir une surveillance immune particulière (méningite..).
Le SNC est un site immunologique privilégié : c'est un site où ne se développe aucune réaction immunitaire →
l'administration d'Ag dans le parenchyme n'induit pas de réponse immune MAIS une réponse immune peut être
initiée contre des Ag du SNC.
Une réponse anti-inflammatoire dérégulée est un dénominateur commun aux principales maladies
neurodégénératives (Maladie d’Alzheimer, Maladie de Parkinson, maladie de Charcot, sclérose en plaque, maladie
de Huntington), on dit que cette dérégulation est leur « driving force », l'élément moteur.

I)

Anatomie du SNC

Les éléments du système immunitaire se trouvent à deux endroits : le cerveau (parenchyme) et les méninges.
Les méninges sont un ensemble de 3 membranes entourant le parenchyme, on y trouve de l'extérieur vers
l'intérieur la dure-mère, l’arachnoïde et la pie-mère (non sur le schéma). Ce système de membrane définit un
espace dans lequel va circuler le liquide céphalo-rachidien (LCR) = l'espace sous arachnoïdien.

II)

Les cellules immunitaires du parenchyme

Que va t'on retrouver comme cellules dans le parenchyme ?

A)

Les cellules microgliales

Les cellules microgliales : elles sont les macrophages du cerveau, en terme d'origine et de développement elles sont
d'origine myéloïde (au cours du développement embryonnaire, des cellules souches colonisent les structures cérébrales
et c'est à partir de ce pool qu'est généré l'ensemble des cellules microgliales, on naît avec ce pool et il n'y a pas de
régénération). Elles auront un aspect ramifié, leur fonction est de surveiller le parenchyme cérébral, de le nettoyer et de
détoxifier des substances nocives par phagocytose. Comme toutes cellules myéloïdes (macrophages) intervenant dans
la réponse innée, elle expriment de nombreux récepteurs comme les PRR pour reconnaître certains ligands
neurotoxiques (cf maladie d'Alzheimer : accumulation de peptides beta
amyloïde) ou pro-inflammatoires. Les cellules microgliales sont de très
mauvaises CPA (cellule présentatrice d'antigène) en condition
physiologique (faible expression CMH II et de molécules de costimulation).

Une cellule non-activée a un aspect « branché », si elle détecte un
ou plusieurs ligands elle va se transformer en passant par un stade
amiboïde pour ensuite devenir un vrai macrophage = microglie à
but phagocytaire (en post-mortem on observe dans le cerveau une
très grande majorité d'aspect macrophagique = activé, c'est un
marqueur de la neuroinflammation), elles vont synthétiser des
médiateurs proinflammatoires et ou neurotoxiques.

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B)

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Les astrocytes

Les astrocytes ne sont pas des cellules immunitaires à proprement parler, elle sont issues de cellules souches
neuroépithéliales qui participent à la névroglie (tissu de soutien pour les neurones). Elles ont un rôle de support/
protection des neurones et d'homéostasie du SNC. Activation astrocytaire dans les pathologies neurodégénératives.
On souligne parmi leurs fonctions : régulation de la BHE, apport en nutriments, échanges ioniques,
neurotransmission ... et à coté elles auront des fonctions de modulation de la réponse immunitaire dans certaines
circonstances comme des fonctions de réparation et de cicatrisation notamment en cas de lésion cérébrale. Elles
détectent les signaux de dangers via l'expression de récepteurs comme les PRR (synthèse de molécules du
complément, chimiokines et cytokines) et l'expression d'IL-10 afin de maintenir un milieu immunosuppressif.

En conclusion :
On observe une présence de cellules de l'immunité innée qui ont une fonction de surveillance du parenchyme
cérébral. À l'état physiologique, aucune entrée de cellules dans le parenchyme cérébral grâce à la BHE.
Il n'y a aucune activation en terme de réponse adaptative.
Le parenchyme développe un environnement immunosuppressif par production d'IL-10 et de TGF-β. On observe
une très faible activité de présentation d'Ag des cellules microgliales ainsi qu'une absence de CPA
professionnelles : cellules dendritiques.

III)
A)

Les cellules immunitaires (méninges et LCR)
Le LCR (liquide céphalo rachidien) : composition cellulaire

Le LCR circule dans les ventricules (sorte de cavité dans le cerveau), dans la moelle épinière ainsi que dans
l'espace sous arachnoidien (qui se situe entre l'arachnoide et la pie mère). Il existe 4 ventricules : le latéral droit, le
latéral gauche, le troisième et le quatrième qui communique avec le canal épendymaire. On retrouve le plexus
choroïde au niveau des parois internes de ces cavités : il permet la production du LCR.
Le plexus choroïde est l'association des microvaisseaux sanguins avec des épendymocytes (équivalent des cellules
épithéliales) qui jouent le rôle de barrière (filtre) entre les microcapillaires et les ventricules.

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La BHE est le système de jonctions et d'interactions entre les cellules endothéliales, les astrocytes et les neurones.
Au niveau du plexus choroïde il existe une perméabilité permettant le passage d’éléments solubles du plasma
vers le liquide interstitiel : gaz, nutriments et dans l'autre sens des déchets, CO2, ions etc.
On trouve une couche de cellules épendymales qui vont jouer un rôle de filtre afin de permettre des échanges entre
parenchyme et lumière.

Le LCR est constitué à partir du plasma sanguin sélectivement filtré par le plexus choroide. Dans le LCR on
retrouve ions, vitamines, nutriments...
Le LCR sert notamment à maintenir le cerveau dans le crâne (ce dernier flotte ce qui lui permet également de
réduire son poids passant ainsi de 1,5 kg à une cinquantaine de grammes grâce à la poussée d'Archimède) .
Il le protège également des chocs.
Il contient 1000 à 3000 leucocytes par mL (volume LCR : 150 à 200 mL renouvelé deux à trois fois par jour)
soit mille fois moins que dans le sang.
On y trouve des Lymphocytes (90% de T, environ 5% de B et 5% de mono-macro et <1% de cellules dendritiques).
Le liquide interstitiel (éléments solubles) du parenchyme cérébral participe à la composition du LCR (en petite quantité).
Attention, il ne contient aucune hématie (on observe un aspect clair, on q ualifie le LCR
par le terme « eau de roche »).
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La présence de sang dans le LCR permet ainsi de diagnostiquer un traumatisme crânien ou encore une
hémorragie cérébrale.
Il circule tout au long de la moelle épinière jusqu'aux vertèbres lombaires : voilà pourquoi le prélèvement de LCR
se fait via une ponction lombaire.
On va retrouver en petite quantité des Ag dans le LCR, ce qui est normal en conditions physiologiques.

B)

Le LCR : les cellules myéloïdes

On retrouve les monocytes et macrocytes méningés dans les
méninges où ils circulent.
Il existe également les macrophages périvasculaires.
L’arachnoïde est une membrane à l'aspect de toile
d'araignée, entre l’arachnoïde et la dure-mère on a l'espace
sous-dural. Le LCR circule dans l'espace arachnoïdien.
La pie-mère recouvre le parenchyme cérébral.
On retrouve des macrophages dans le plexus choroïde mais
aussi des cellules dendritiques (zone d'échange pour
l'élaboration du LCR).
Toutes les cellules myéloïdes des méninges expriment le CMH
II, des molécules de co-stimulation et des molécules d’adhésion.
En condition physiologique, on a une fonction de filtre, d'échantillonnage du LCR alors qu'en condition
inflammatoire on a réactivation de la réponse adaptative par présentation d'Ag au LT CD4+ du LCR.

C)

Le LCR : les cellules lymphoïdes

Les cellules lymphoïdes sont majoritaires dans le LCR et surtout on y trouve très peu de LT naïfs, c'est
quasiment et exclusivement des LT activés qui ont déjà vu leur Ag.
Le ratio CD4 et CD8 et de 3,5 pour 1 (pas à retenir).
Il y a deux sous-catégories de LT :
–

LT EM : mémoires effecteurs qui sont totalement différenciés, complètement activés (stade terminal,
pleinement effecteurs) capables de se localiser dans les tissus enflammés mais incapables de re-circuler
dans les ganglions lymphatiques.

–

LT CM : mémoires centraux ont déjà vu leur Ag mais sont « plus timides » et doivent revoir leur Ag
pour passer au stade au-dessus (EM). Ils sont incapables de fonctions effectrices immédiates. Ils
nécessitent une étape de re-stimulation par l'Ag pour devenir des LT EM. Ils sont capables de circuler à
travers tissus pour regagner les ganglions lymphatiques.
Rôle dans SEP = sclérose en plaque (attaque de la gaine de myéline par des Lt): les LT autoréactifs
cytotoxiques contre la gaine de myéline sont majoritairement ces LT CM et on a, grâce au fingolimod
(Gylenia®), le blocage de ces LT CM dans les ganglions.

D)

Le LCR : circulation
antigènes et leucocytes

des

1. Formation du LCR dans le plexus choroïde des
ventricules : on y retrouve des Ag du
parenchyme cérébral et des leucocytes qui
traversent le plexus pour se localiser dans le
LCR avec circulation dans l'espace sousarachnoïdien.

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2. Réabsorption du LCR au niveau des villosités arachnoïdes (on évite l'accumulation du LCR pour éviter un
problème de pression dans le crâne).
Les villosités arachnoïdes sont des
projections de l'arachnoïde dans un sinus
veineux qu'on retrouve au niveau de la
dure-mère : le sinus dural.
A ce niveau, certains Ag vont pouvoir rentrer
dans la circulation sanguine : ceci explique
certaines pathologies auto-immunes.
Il pourrait possiblement y avoir passage
de leucocytes du LCR dans le flux
sanguin. À l'inverse des Ag sanguins
pourraient passer du sang vers LCR.
3. Drainage du LCR vers la circulation lymphatique au niveau de la lame criblée (plafond de la cavité
nasale, partie de l'os ethmoïde du plancher du crane où il y a des trous pour faire passer par exemple les
nerfs olfactifs) : c'est ici que l'on observe le contact, zone d'échange entre le LCR et les capillaires
lymphatiques. Il y a passage d’Ag du parenchyme cérébral dans la circulation lymphatique et les
ganglions cervicaux. Les LT (LTCM) du LCR rejoignent la circulation lymphatique via la lame criblée.
Pour prouver ces contacts, il existe deux preuves expérimentales :

Immunosurveillance du SNC : conclusion
•

Le SNC ne comporte pas de cellules dendritiques résidentes ni de circulation lymphatique, mais
possède des cellules myéloïdes (macrophages) pour la surveillance du système immunitaire du SNC.

•

Le LCR est un fluide corporel immunologiquement actif qui joue le rôle de la lymphe (assure le
transport d'Ag et leucocytes regagnent la circulation lymphatique via la lame criblée )

•

Pas d’activation (initiation) de la réponse immunitaire adaptative dans le SNC. D’abord une activation
en périphérie, puis une réactivation dans le SNC.

•

Pourquoi absence de système immunitaire à proprement parler dans le SNC?
➔ Protéger les cellules à faible renouvellement (neurones) d’une réaction inflammatoire potentiellement
excessive et destructrice.
➔ Le SNC n’est pas la porte d’entrée des micro-organismes pathogènes à tropisme cérébral : ces microorganismes rentrent nécessairement ailleurs dans l’organisme où ils seront reconnus par le SI.

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