26.01.18 15h30 17h Epilepsie Dine

Les antiépileptiques

2017-2018

Les antiépileptiques

– UE V : EC3 : médicaments du SNC –
Semaine : n°3 (du 22/01/18
au 26/01/18)
Date : 26/01/2017

Heure : de 15h30
à 17h00

Professeur : Pr. DINE
Correcteur : n°60

Binôme : n°61
DECROOCQ Maxence
SZYMCZAK Thibault
Remarques du professeur RAS

PLAN DU COURS

I)

Généralités

II)

Les épilepsies

A)

Système excitateur

B)

Système inhibiteurs

C)

Rupture d'équilibre

III)

Antiépileptique: classification et stratégies

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I)

Généralités

Les antiépileptiques

C'est une famille très dense (tous les ans 1 nouveau ) mais hétérogène au niveau chimique et pharmacologique.
Par définition c’est un médicament à faible marge thérapeutique. Une ordonnane sur laquelle est présente un
antiépileptique est une ordonnance à risque donc elle est à analyser minutieusement car :
- Ils génèrent systématiquement des effets indésirables en début de traitement
- Ils sont à risques d’intération médicamenteuses en raison de leur effet inducteur ou inhibiteur des CYP450
(2ème famille après AVK dans la liste des médicaments à risque d'intéraction dans le vidal)
La monographique du vidal est rédigée par le laboratoire commercialisant le médicament, c’est
médico-légal : tous les EI et IM déctectés pendant les essais cliniques sont indiqués !
Il faut savoir gérer les IM avec des précautions d'emplois, des prises en compte/en considération
L'épilepsie est la 2ème pathologie neurologique (après la migraine), elle touche environ 500.000 patients en France.
Sa classification dicotomique est simple :
–

70% d'epilepsie partielle (crise convulsive localisée à une partie du cortex)

– 30% d'épilepsie généralisée (crise convulsive touchant tout le cortex)
On peut avoir des épilepsies partielles qui se généralisent secondairement
Si on a un seul antiépileptique sur l’ordonnance le patient n’est pas forcément épileptique car ces médicaments ont
d’autres indications (mais si 2, quasiment certain qu'on a un épileptique en face de soi) :
–

Douleurs neuropathiques (gabapentine, prégabaline...)

–

Migraine (topiramate)

–

Troubles bipolaires (acide valproïque)

Ce sont des médicaments symptomatiques pour la prise en charge (prévenir ou traiter) de la crise qui
est l'expression clinique des épilepsies (une 40aine de formes d’épilepsie).
Leurs objectifs sont:
–

Réduire voire supprimer les crises (70 à 80 % des patients ne font plus de crise)

–

Générer un minimum d’EI (prévenir iatrogénie) pour éviter l’arrêt du traitement donc des crises très
sévères.

II)

Les épilepsies

Ce sont des pathologies neurologiques chroniques très hétérogènes dans leurs formes cliniques.
La localisation des neurones impliqués (temporal, frontal, occipital) conditionne l'expression clinique de la crise.
Le diagnostic repose sur :
– La clinique (symptomes) donc le neurologue a besoin de voir la crise
–

Le tracé de l'électroencéphalogramme (et la vidéo)

L' imagerie (IRM) pour détecter les zones perturbées
 permettent le choix du traitement
La forme clinque de l'épilepsie conditionne le choix du traitement de première intention.
–

Ce sont des médicaments symptomatiques : ils traitent les symptômes, utilisés dans le prise en charge des
épilepsies partielle ou généralisée, dans le traitement de la crise.
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Antiépileptiques

Crise = expression clinique d'un dysfonctionnement aigu et paroxystique d'une population +/- étendue
de neurones résultant d'un déséquilibre brutal entre 2 systèmes (excitateur et inhibiteur).
Rappel :
L'activité électrophysiologique normale est régulée pour atteindre une homéostasie du SNC entre le système
excitateur et le système inhibiteur.
Les systèmes excitateur et inhibiteur contrôlent (cible des médicaments antiépileptiques):
•

la stabilité membrane neuronale (variation électrophysiologique)

•

la conductance ionique (régulation des échanges au travers de la membrane)

•

l'efficacité synaptique (transmission de l'influx nerveux entre les synapses)

Ces systèmes constituent des cibles d'action des médicaments antiépileptiques.

A)

Système excitateur

Il utilise principalement l'acétylcholine, ainsi que des médiateurs adrénergiques (acides aminés)
comme l'acide aspartique et l'acide glutamique.
L'acétylcholine et les médiateurs adrénergiques : Ce ne sont pas des bonnes cibles pour traiter la crise
d’épilepsie , car elles sont ubiquitaires, elles entraîneront donc trop d'effets latéraux indésirables.
En revanche, l'acide aspartique (Aspartate) et l'acide glutamique (Glutamate) agissent sur les récepteurs
NMDA (N-méthyle-D-asparate) et les récepteurs glutamates. La stimulation de ces 2 récepteurs va entraîner une
modification de la conductance ionique par ouverture des canaux sodiques et calciques voltages dépendants.
Lorsque ces neuromédiateurs interagissent avec leurs canaux spécifiques on va avoir une entrée massive de
sodium et de calcium à l'intérieur de la cellule neuronale, ce qui va donner naissance à des potentiels d'action
désordonnés.
Dans l'apparition du crise d'épilepsie on a ces potentiels par excès d'aspartate et de glutamate qui modifie les
échanges de sodium et calcium. Cela entraîne une hyperexcitabilité du neurone responsable de la crise.
L'aspartate et le glutamate sont des très bonnes cibles pour traiter la crise d'épilepsie.

B)

Système inhibiteur

Le système inhibiteur utilise principalement le GABA (acide gamma amino-butyrique), la sérotonine ( par ses
effets périphériques) et la glycine qui agit par ses propres récepteurs, couplés à des canaux chlores
(permettant une entrée de chlore dans la cellule neuronale). Le chlore entraîne une inhibition de l'activité
neuronale.
• Sérotonine très utilisée et très étudiée. Mais elle a des effets périphériques, du fait qu'elle soit
ubiquitaire. Dans la dépression on utilise des inhibiteurs de la re-capture de la sérotonine. Ce n'est pas
une bonne cible pour le traitement de l'épilepsie
•

Glycine : agit directement sur ses propres récepteurs couplés à un canal chlore, permet une entrée de
chlore à l'intérieur de la cellule neuronale, entraîne une inhibition de l'activité neuronale. C'est par
exemple la cible de la Strychnine qui est un poison antagoniste à la glycine, était utilisé comme mort au rat
en empêchant la re-capture de la glycine. Pas de médicaments agissant sur la Glycine contre les épilepsies.

•

GABA : Le plus gros inhibiteur du SNC (qualitatif et quantitatif) récepteurs GABA A est une cible
intéressante des antiépileptiques. C'est un complexe macromoléculaire couplé au chlorophore du chlore,
et par stimulation on a une ouverture des canaux ionofores au chlore. Ce chlore va rentrer dans la cellule
neuronale et entraîner une hyperpolarisation, la cellule devient inexcitable.

Un individu normal aura un bon équilibre/homéostasie entre les AA excitateurs et l'activité GABAergique.
Fonctionnement harmonieux au niveau neuronale.
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C)

Antiépileptiques

Rupture d'équilibre

La crise est une rupture d'équilibre entre le système excitateur et le système inhibiteur.
La crise est l'expression clinique de la forme d'épilepsie, et se traduit par :
•

des phénomènes convulsifs

•

des tremblements

•

myoclonie (secousses musculaires)

•

par des absences, des pertes de conscience pendant quelques secondes, peut être pluri-quotidien, jusqu'a
200 fois par jour (les professeurs le découvrent plus facilement en classe que les parents chez eux)

•

des contractions involontaires

•

un automatisme (bras qui se lève tout seul)

La physiopathologie reste plus conséquente.
Parmi les causes on a le stress, la fatigue, les infections, la fièvre, l'alcool, les stupéfiants, les AVC,
l'hypoglycémie, l'hypoCa, l'hypoNa, les traumatismes, les hématomes, les tumeurs , les stupéfiants, des
malformations ainsi que la neurochirurgie.
Le stress et la fatigue sont les 2 paramètres les plus importants dans le déclenchement d'une crise, il faut
limiter ces facteurs à risques. Ce n'est pas parce que la fatigue physique est une cause important qu'il faut
absolument leur conseiller de ne pas faire de sport, au contraire on doit les pousser à faire du sport mais des sports
qui ne seront pas à risques et qui permettent de procurer un état de bien-être au patient.
Le prof était en vacances il a vu une fille faire une crise d'épilepsie en plein milieu d'un parcours d'accrobranche,toutes les étapes ont eu lieu elle a été suspendue dans le vide pendant la période d'inconscience. Elle
n'avait jamais fait de crise c'était sa première certainement dûe au stress et à la fatigue du parcours.

La crise d'épilepsie est une maladie qui peut toucher toutes les tranches d'âge, allant du nourrisson aux personnes
âgées.
La crise est l'expression clinique de la forme d'épilepsie, elle se déroule dans cette ordre :
•

Entrée de sodium et calcium: génération de potentiels d'action en rafale, par une légère dépolarisation,
potentiels d'action désordonnés qui conduisent à une dépolarisation massive des neurones

•

Cellule neuronale hyper-excitable ( dépolarisation paroxystique)

•

Recrutement + embrasement « kinding » ( propagation depuis le foyer épileptogène )

•

Décharge synchronisée

Foyer épileptogène (baisse de l'efficacité des mécanisme de l'inhibition) : on peut comparer à l'oeil du cyclone,
puis à un tsunami, il va se propager à l'ensemble des neurones voisins.
Quand on peut agir sur le foyer épileptogène, on pourra le retirer par la chirurgie.
L'intervention chrirugicale peut être un risque de provoquer un risque épileptique.
On a 2 propriétés importantes de la crise d'épilepsie: l'hyperexcitabilité et l'hyper-synchronisation.
Il est très difficile de reproduire ces deux modèles sur des modèles expérimentaux. On peut sur la souris mais ça
reste des modèles trop simples. Ce qui rend difficile les tests pour les nouveaux médicaments.

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III)

antiépileptique: classification et stratégies

Il y a eu d'important progrès sur les cibles pharmacologiques, ce qui nous permet d'avoir un arsenal thérapeutique
dense. Malgré cela on a encore 20% à 30% des épilepsies qui sont pharmaco-résistantes. C'est pour cela que
l'on continue de mettre sur le marché des nouveaux antiépileptiques tous les ans, qui auront comme indication
principale ces formes pharmaco-résistantes.
On parle d'une épilepsie pharmaco-résistante quand il y a eu échec dans 2 mono-thérapies séquentielles et 1
bithérapie .
On pourra penser à partir de ce moment là, penser à une chirurgie ou une stimulation vagale (électrode au
niveau cervical qui va envoyer des chocs qui vont réguler via le nerf vague Xe paire des nerfs crâniens).
Les critères de choix des antiépileptiques se font en fonction de la forme de l'épilepsie (si elle est généralisée ou
partielle), une prise par jour, plusieurs prises /jours , risques médicamenteux, iatrogéniques, surveillance biologique,
pharmacocinétique. On peut voir jusque 3 ou 4 anti-épileptiques sur une ordonnance... Faut savoir gérer au quotidien...
➢ Médicaments de 1ère intention :
1. formes généralisées : Lamotrigine, Valproate (effets tératogènes, amène troubles du
comportement chez l'enfant), (ces 2 derniers ne sont plus utilisés chez les femmes enceintes
et femme en âge de procréer),Topiramate, Lévétiracétam
2. formes partielles : Carbamazepine (beaucoup d'EI), Oxcarbazepine et Eslicarbazépine
(elles remplacent la carbamazépine), ainsi que que Lacosamide, Zonisamide,
Topiramate + Valproate, Lamotrigine, Lévétiracétam, Pérampanel
➢ Médicaments de 2ème intention (rapport bénéfices/risques moins favorable) : Gabapentine, Prégabaline,
Tiagabine , Vigabatrine
➢ Si cela ne marche toujours pas on peut associer un médicament de 2ème intention avec un médicament
de 1 ère intention
➢

Association : bi- trithérapie/ tri-thérapie mais grands risques de majoration des effets indésirables et de la
iatrogénie médicamenteuse.

Une association que l'on voit souvent c'est Valproate/ Lamotrigine (2 antiépileptiques de 1ère intention) : c'est
une association médicamenteuse déconseillée, car le risque est de potentialiser la toxicité cutanée de la
Lamotrigine. Le valproate potentialise l'inhibition hépatique, donc diminue le métabolisme du Lamotrigine.
Il y a des patients qui ont comme unique choix de prendre ce traitement pour être équilibré. Il y aura une
augmentation de la surveillance clinique pour ce patient. Il est conseillé au patient d'aller voir le médecin
directement s'il a une éruption cutanée.

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Antiépileptiques

On va définir des règles d'utilisation des antiépileptiques :
•

La prescription d'antiépileptique se fait uniquement devant un diagnostic de certitude (2 crises
minimum hors exception).
Dans 50% des crises inaugurales, il n'y aura jamais d'autre crise. Si on décide de traiter on a 2 années de
traitement. En présence d'un EEG anormal ou d'une IRM perturbé le neurologue peut décider de quand
même de traiter après la première crise

•

On commence toujours par une mono-thérapie, il faut avoir la meilleure observance possible, on utilise
des formes à libération prolongée, ou des solutions buvables.

•

On démarrera à posologie faible et on augmente progressivement, par palier de 1 ,2 ou 3 semaines
jusqu'à atteindre la Dose Minimale Efficace Tolérée (DMET). Il y aura réduction des effets indésirables
grâce à cette dose ce qui permet d'améliorer l'observance. Les effets indésirables font diminuer
l'observance donc il faut le moins d'effets indésirables possibles.

•

Prendre les antiépileptiques en fin de repas tous les jours, à une heure régulière pour améliorer la
tolérance digestive. Le but est d'améliorer les concentrations sanguines, elles doivent être stables.

•

Ce sont des médicaments à faible marge thérapeutique, ce seront des ordonnances à risques avec une
surveillance des effets indésirables et des interactions médicamenteuses.

•

Début traitement : E.I quasi systématiques (troubles digestifs, neurologiques, comportementaux,
cutanés, visuels, poids, biologiques : hématologique, hépatique, rénal...).

•

Traitement à long terme (minimum 2 ans) très souvent c'est au delà de 2 ans de traitement.

•

Arrêt du traitement est très progressif, le neurologue va imaginer l’arrêt du traitement après 2 ans sans
crise.

•

Observance doit être parfaite.. On ne fait pas confiance au malade si il continue de faire des crises on
doit vérifier qu'il a une bonne observance, en faisant par exemple une prise de sang pour voir si il y a les
bonnes concentrations du produit (dosage plasmatique).
Dosage plasmatique : chez la femme enceinte, en cas d'insuffisance hépatique, en cas de nonobservance, en cas de bi- trithérapie pour éviter un surdosage.

•

Mesures hygiéno-diététiques : alcool (zéro compromis), fatigue (sommeil réparateur ++), stress,
sommeil, stimuli lumineux (épilepsie photo-sensible), pas de millepertuis, sport (pas trop traumatisant,
pas trop fatiguant, mais recommandé), pas de jus de pamplemousse, pas d'automédication.

•

Prudence avec les génériques (non substituables, pharmacocinétique, effet nocebo)

6/6