15 09 169h 10hchimie thérapeutiquePr Chavatten41n42

2016-2017

Les interactions moléculaires
Chimie thérapeutique

– UE II: – Thérapeutique
Les interactions moléculaires
Pas d'annexe
Semaine : n°2 (du 12/09/16 au
16/09/16)
Date : 15/09/2016

Heure : de 9h00 à
10h00

Binôme : n°41

Correcteur : n°42

Remarques du professeur :
•

Professeur : Pr. Chavatte

Diapo sur moodle

PLAN DU COURS

I)

Introduction

II)

Les liaisons covalentes irréversibles

III)

Les interactions électrostatiques

A)

Les interactions charge – charge

B)

Les interactions charge – dipôle

C)

Les interactions dipôle – dipôle

IV)

Les liaisons hydrogènes

V)

Les interactions hydrophobes

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I)

Les interactions moléculaires

Introduction

Les interactions moléculaires correspondent aux interactions entre une petite molécule (un médicament)
et sa cible thérapeutique qui est une macromolécule (récepteur, ADN, enzyme).
D'après le concept de Fischer, on considère que le récepteur est une serrure et le médicament est une clé.
Il y a formation d'un complexe entre le médicament et la macromolécule ce qui entraîne l'activité.
L'activité biologique est donc fonction de la structure de la petite molécule.

Quand on parle de la structure, on parle :
– du volume, cela correspond aux paramètres stériques
– des phénomènes électrostatiques
– des paramètres de lipophilie c'est-à-dire la faculté qu'a une molécule à se dissoudre dans l'eau
(capacité à circuler dans les liquides biologiques).
La force d'interaction entre un ligand et son récepteur peut être déterminée directement à partir de la
constante d'équilibre Kd.
[ M ][ R]
Kd =
[ MR]
Ça s'exprime en terme de changement d'énergie libre de Gibbs.
ΔG = - 2,303 RT log Kd
ΔG = ΔH - TΔS
avec ΔH = enthalpie (ordre) et ΔS = entropie (désordre)
On peut calculer ces interactions et dans ces phénomènes il se passe des choses.

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Les interactions moléculaires

C'est un phénomène dynamique. À gauche on a la protéine/macromolécule. Autour du ligand et de la
protéine, il y a de l'eau faiblement associée. Le ligand est mobile (dans les 3 axes de l'espace) et il est
flexible (déformation sur lui-même).
On a donc un phénomène de solvatation, la mobilité et la flexibilité du ligand.
Quand ce ligand interagit avec la macromolécule, il faut que l'eau s'en aille, c'est ce qu'on appelle le
phénomène de désolvatation. Le ligand mobile et flexible devient coincé dans le site actif et il va faire
des interactions avec la macromolécule. L’énergie de l'interaction, ΔG, est fonction des interactions.
Il y a 3 grands types d'interactions. Ce sont le plus souvent des liaisons non covalentes (pas de mise en
commun d'électrons) réversibles :
– interactions électrostatiques
– liaisons hydrogènes
– interactions hydrophobes

II)

Les liaisons covalentes irréversibles

Il se peut qu'on puisse avoir des liaisons covalentes irréversibles. C'est le cas des inhibiteurs suicides.
Exemple:Les inhibiteurs de β-lactamases. Ce sont des produits dépourvus d'activité antibactérienne propre. Ce sont des
enzymes qui dégradent les β-lactamines (pénicillines et céphalosporines), c'est un moyen de défense des bactéries. On
associe des inhibiteurs suicides aux antibiotiques, ils font une liaison covalente irréversible avec l'enzyme et ça a une
toxicité uniquement pour la bactérie.
L'acide clavulanique est associé à la pénicilline dans l'Augmentin*. Sous l'effet de la β-lactamase, ça s'ouvre et ça
coupe la liaison amide du lactame. L'antibiotique est inactivé par une liaison covalente de la β-lactamase. On met
l'inhibiteur suicide (acide clavulanique) et il fait une liaison covalente avec l'enzyme, il inhibe la β-lactamase ce qui
permet l'action de l'antibiotique.

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III)

Les interactions moléculaires

Les liaisons électrostatiques

Les forces électrostatiques sont les forces qui dominent et contrôlent à longue distance l'accroche du
ligand au site actif. Ça contribue à la reconnaissance entre le ligand et la macromolécule.
Ce sont des charges : si on a 2 charges de même signe, il y a répulsion, si ce sont 2 charges de signes
opposés, il y a attraction.
Il existe 3 grands types d'interactions électrostatiques :
– les interactions charge – charge, ce sont les liaisons ioniques
– les interactions charge – dipôle
– les interactions dipôle – dipôle

A)

Les liaisons ioniques

Elles obéissent à la loi de Coulomb :
qi = charge de l'atome i, qj = charge de l'atome j, D = constante diélectrique et r = distance entre i et j.
Exemple : interaction entre NH3+ (amine primaire protonée à pH physiologique) avec un acide COO-. C'est le cas de
l'interaction de la sérotonine (5 hydroxy-tryptamine, noyau indol avec CH2, protonée à pH physiologique et sous forme
NH3+) avec un acide aspartique (aspartate, COO-) sur l'hélice 3 des récepteurs sérotoninergiques.

Sérotonine protonée

Ce type de liaison est valable pour les récepteurs aux amines (sérotoninergiques, dopaminergiques, adrénergiques).

B)

Les interactions charge - dipôle

1ère possibilité : entre une charge + et les doublets libres de l'oxygène d'un carbonyle (delta -)

2ème possibilité : interaction pi-cation.
C'est une interaction entre une charge + (NH3+) et un noyau aromatique et ses 2 nuages d'électrons pi
chargés négativement.

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Les interactions moléculaires

Exemple : Interaction entre la sérotonine et une phénylalanine 327. On aura une interaction ionique ainsi qu'une
interaction pi-cation avec la phénylalanine.

Ces interactions sont plus faibles que les liaisons ioniques. Les liaisons ioniques ont une force
d'interaction inversement proportionnelle au carré de la distance (1/r).
Les interactions charge - dipôle ont une force d'interaction inversement proportionnelle au carré de la
distance (1/r²).

C)

Les interactions dipôle – dipôle

Leur force d’interaction est encore plus faible que les précédentes. Elle est inversement proportionnelle
au cube de la distance (1/r3).
On connaît les interactions pi-pi appelées « stacking » ou empilage. Elles apparaissent entre 2 noyaux
aromatiques.

Soit les 2 noyaux se placent face à face : ce sont des interactions sandwich. Soit les noyaux se placent en
edge to face (parallèle) : interactions T-shaped. Soit en parallel-dispaced (léger décalage entre les
parallèles).

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Les interactions moléculaires

Exemple : Le Donépézil (Aricept*) est un médicament utilisé dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, c'est un anti
cholinestérasique. On a co-cristallisé l'acétylcholine-estérase et le Donépézil dans son site catalytique. On cristallise et
on bombarde par des rayons X, on mesure les angles de diffraction des rayons X sur le cristal et on calcule les
coordonnées cartésiennes des atomes. On peut avoir en 3 dimensions l'enzyme et, à l'intérieur, on voit comment se
positionne le Donépézil. On peut voir les interactions réelles du ligand et de la macromolécule.
Si on zoome sur la partie du médicament, on ne garde que les acides aminés qui interagissent avec le médicament et on
voit qu'il possède plusieurs cycles aromatiques. La majorité des interactions sont de type « stacking » avec un cycle qui
interagit face to face avec le tryptophane. Le dernier noyau aromatique fait une interaction face to face avec le noyau
84 du tryptophane. On a un azote qui est protoné (une pipéridine) et on a une interaction pi-cation avec la
phénylalanine 330.

IV)

Les liaisons hydrogènes

Ce sont des interactions à moyenne distance qui permettent la fixation du ligand dans le site actif et son
orientation dans le site actif. Elles sont responsables de la spécificité d'interaction entre le ligand et la
macromolécule ( la cible). Ce sont des interactions de type dipôle - dipôle entre un NH (delta +) et un
carbonyle (delta -).
C'est une liaison entre un donneur de liaison hydrogène et un accepteur de liaison hydrogène.
Le donneur est un groupe d'atomes composé d'un hétéroatome N, O ou S. Cet hétéroatome est porteur
d'un atome d'hydrogène acide : NH, OH ou SH.
L'accepteur est un hétéroatome
O, N ou F porteur de doublets
libres.

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Les interactions moléculaires

Les liaisons hydrogènes dépendent de l'orientation des atomes et de la distance qui les sépare.
En bleu = le donneur et en rouge = l'accepteur. Il faut une distance inférieure à 2,1 angström et un angle
entre D, H et A supérieur à 150°.

Exemple : les interactions de l'Agomélatine (antidépresseur, commercialisé sous le nom de Valdoxan*) dans le site actif
du récepteur mélatoninergique MT1. Le ligand agoniste active le récepteur MT1. L'Agomélatine c'est l'analogue
naphtalinique de la métatonine.
Bleu outre-mer = azote, rouge = oxygène, blanc = carbone et bleu cyan = hydrogène. La fonction NH-CO fait des
liaisons hydrogènes (matérialisées par des pointillés). Le NH de la chaîne latérale interagit avec l'oxygène de l'alcool
d'une sérine 114. Le NH est ici donneur et l'oxygène est accepteur.
Une 2ème liaison hydrogène entre le carbonyle de l'amide (CO-NH) et le H de la sérine 110.
Une 3ème liaison hydrogène avec l'oxygène du méthoxy (accepteur) et le NH de l'histidine (donneur).

Exemple : interactions du 5-ASA (Pentasa*, acide 5-aminosalicylique, traitement de référence dans la maladie de
Crohn) dans le PPAR gamma. C'est un récepteur nucléaire. Réseau de liaisons hydrogènes entre une histidine 449,
l’hydroxyle du phénol, un OH d'une sérine: réseau de 5 liaisons hydrogènes.

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Les interactions moléculaires

Le ligand arrive, il s'accroche, phénomène des dominos. Un résidu s'accroche, une boucle bascule, changement de
conformation complet de la protéine.
Ce sont des phénomènes dynamiques.

V)

Les interactions hydrophobes

Prises individuellement, ce sont des forces faibles à des distances courtes. Si on prend la totalité de ces
interactions, leur contribution énergétique globale est importante.
La reconnaissance se fait par les liaisons électrostatiques, la spécificité par les liaisons hydrogènes et
l'affinité ce sont les liaisons hydrophobes.
L'affinité dépend de la qualité de l'ajustement stérique du ligand dans le site actif.
Le ligand approche, il est reconnu, il se positionne dans le site actif, il fait des liaisons hydrogènes. Le
ligand a donc 2 ou 3 points d'ancrage mais le reste bouge et se positionne dans la cavité de manière
optimale pour minimiser les interactions hydrophiles en enlevant les molécules d'eau : c'est la
désolvatation, pour rendre optimale l'occupation de la cavité.
Changement conformationnel du ligand pour enlever un maximum d'eau dans la cavité.
Exemple : un agoniste dans le site actif du récepteur CB2. On a optimisé les chaînés latérales du ligand dans la cavité.

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Les interactions moléculaires

Bleu = hydrophile, marron = hydrophobe, vert = moyen, bleu ciel = ça commence à être hydrophobe. On a dans le
ligand une fonction amine. Le carbonyle de la thréonine fait une liaison hydrogène, un seul point de fixation du ligand
dans le récepteur. Toute la chaîne latérale se déplie pour occuper la cavité et chasser l'eau. On a mis le gros cycle
insaturé dans la cavité.
Il reste de la place donc on pourrait allonger la molécule pour mieux optimiser l'occupation de la cavité et augmenter
l'affinité du ligand à son récepteur.

Parfois l'eau peut être importante dans l'interaction. Les molécules se relient entre elles par des liaisons
hydrogènes et ça forme un réseau de liaisons hydrogènes.
L'eau a un rôle important dans l'interaction parce que parfois, quand on a un donneur de liaison
hydrogène et un accepteur, une molécule d'eau fait un relai entre la chaîne latérale de la lysine et le
ligand.

Conclusion :
3 grands types d’interactions :
–

électrostatique pour la reconnaissance

–

liaison hydrogène pour l'orientation et la fixation

–

interaction hydrophobe pour l'affinité.

Exemple : le RU82197
Anticancéreux. Tous les types d’interactions : en jaune = hydrophobe, pointillés = liaisons H, les autres = liaisons
ioniques.

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