Compte Rendu FAST France Webinar Ovid Juin 2020

FAST FRANCE : COMPTE RENDU WEBINAR OVID

1 – Retour sur le Webinar
Personnes en charge de la présentation au sein d’OVID :
-

Jeremy Levin, directeur général
Amit Rakhit, président et directeur médical en charge du programme Angelman
Luke Rosen, lien avec les familles

Cette présentation ne s’appuyait pas sur un support mais nous vous retranscrivons les messages
importants dans son déroulé chronologique. Le webinar est disponible à l’adresse suivante :
www.Angelmanclinicaltrials.com/industrysponsors
L’introduction a été réalisée par Jeremy Levin qui est revenu sur l’impact du COVID avec la promesse
de mettre tout en œuvre pour lancer le programme Neptune. En effet, il a souligné les autres
recherches en cours qui constituent une opportunité formidable qu’elle soit en thérapie génique ou
par antisens avec la croyance que la combinaison des médicaments permettra d’améliorer demain les
conditions de vie des patients Angelman.
Amit Rakhit est ensuite revenu rapidement sur l’histoire d’OVID sur le syndrome d’Angelman avec la
molécule OV101 que nous décrivons dans la section 2 ainsi que le programme STARS que nous
décrivons dans la section 3 en complément du Webinar.
Les essais passés et en cours sont basés sur l’échelle CGI (Clinical Global Impression Improvement). Dr.
Rakhit a expliqué que cette échelle permettait d’englober le comportement, la motricité, la
communication, le sommeil. En comparant la situation avant et après le traitement ; elle mesure son
impact sur la globalité d’un individu tout en prenant en compte l’hétérogénéité de la population
Angelman.
STARS, étude clinique de phase 2, a permis de montrer l’efficacité d’OV101 de manière statistique sur
une population de 88 personnes ayant entre 13 et 49 ans ainsi qu’une tolérance avec cependant
quelques effets indésirables essentiellement gastriques, nausées, irritabilité. La tolérance et la sécurité
s’appuient aussi sur une étude plus large sur l’insomnie de plus de 4000 personnes prenant OV101.
Les résultats et conclusions définitives de l’étude seront bientôt finalisés auprès de la FDA.
L’étude NEPTUNE est une étude de phase 3 avant commercialisation éventuelle du médicament OV101
si celui-ci montre son efficacité vis-à-vis des régulateurs. Les participants dans l’étude NEPTUNE sont
des enfants en comparaison avec les adolescents et adultes de STARS : patients ayant entre 4 et 12
ans. 5 enfants entre 2 et 3 ans sont aussi inclus dans l’essai, non pour tester l’efficacité mais juste pour
voir comment le médicament est métabolisé au sein de l’organisme. Les patients auront de manière
aléatoire soit le placebo, soit OV101 en comprimé journalier avec une seule prise à l’heure du coucher.
Le dosage dépend du poids de la personne et l’étude durera 3 mois comme STARS. Ils vont mesurer
entre autres le sommeil avec des outils comme une montre. Il y a trois visites cliniques prévues au
démarrage, à T0+6, à T0+12 semaines et aussi des échanges par téléphone pour faire face à des
problèmes/questions des familles et s’assurer de la sécurité des patients.
Après la fin de l’étude NEPTUNE au bout de 12 semaines, tous les participants peuvent participer à
l’étude plus long terme ELARA pour continuer à mesurer l’effet d’OV101. Dans le cadre d’ELARA, des
fratries atteintes par Angelman pourront aussi participer ce qui n’était pas le cas dans l’inclusion des
programmes STARS et NEPTUNE.
Le nombre de participants à NEPTUNE était initialement de 60 enfants et est passé à 90 enfants avec
un processus de recrutement en cours de finalisation perturbé par le COVID. L’autorité Européenne
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(EMA équivalent de la FDA) a demandé des analyses supplémentaires pour que l’étude statistique soit
pertinente avec une taille de cohorte plus importante.
Les sites investigateurs sont USA, Israël (Tel Aviv), Australie, Allemagne (Munich), Pays-Bas
(Rotterdam), Italie (potentiellement mais pas encore certain à Milan). Des informations
complémentaires peuvent être trouvées sur le site : https://angelmanstudy.com/
Le recrutement sera finalisé d’ici Août avec des résultats prévus en cette fin d’année au 4ème trimestre.
Ils espèrent aussi pouvoir communiquer rapidement fin 2020/début 2021 sur les données provenant
d’ELARA.
Le COVID a aussi un impact sur l’étude et le protocole : de la télémédecine en lieu et place des visites
sur le centre investigateur ou encore l’utilisation des laboratoires en local pour des analyses sanguines
et une logistique d’approvisionnement en OV101 directement auprès des familles.

QUESTIONS :
Pourquoi est-on passé dans NEPTUNE à une simple dose alors que dans STARS, il y avait aussi un
bras de l’étude avec deux doses (matin / soir) ?
Un des objectifs de la phase 2 à travers STARS était de savoir le bon dosage à administrer. Il est apparu
qu’une dose/jour était la solution la plus efficace alors que deux doses/jours sur le récepteur GABA
pouvait conduire à des effets paradoxaux et une tolérance moindre.
Jeremy Levin précise que ce phénomène est souvent observé dans de nombreuses études notamment
sur l’animal où un surdosage produit des effets moindres. Les études cliniques précédentes avaient
pour objet de trouver la dose optimale permettant d’assurer la sécurité tout en maximisant l’efficacité.
C’est ceci qui a conduit à la préconisation du dosage pour NEPTUNE.
Que peut-on dire de l’évaluation de l’efficacité du traitement d’un point de vue statistique ?
Amit Rakhit revient sur l’échelle CGI avec une augmentation de 0.8 point en moyenne de la cohorte. Il
pense que l’évaluation à venir pour des enfants sera assez similaire à ce qu’ils ont pu observer dans le
cadre de STARS en comparant les résultats avec des adultes de 25 ans en termes de communication,
de motricité, de sommeil…
A propos de l’inclusion de personnes avec des âges différents, y aura-t-il besoin d’études cliniques
par la suite ?
Cela dépendra des résultats de NEPTUNE et fonction des résultats, ils verront les étapes suivantes.
Est-il prévu d’inclure le UK dans l’étude Européenne ?
Ils n’ont pas prévu d’ouvrir d’autres sites investigateurs que ceux mentionnés préalablement avec un
recrutement finalisé pendant l’été. Cependant, il est potentiellement possible d’une prise en charge
des trajets par un centre investigateur. Il faut se rapprocher du centre en question.
Lié au statut d’Orphan Drug (médicament pour maladie orpheline) associé à OV101, combien de
temps le FDA approval dure pour suivre la phase 3 associée à NEPTUNE ?
Typiquement, cela peut être de l’ordre d’un an mais avec le status d’Orphan Drug, cela peut être plus
rapide de 6 à 9 mois suite à la soumission. Mais Ahmit Rakhit précise qu’il y a de nombreuses étapes

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jusqu’à la soumission fonction des données de NEPTUNE et des échanges avec les autorités
réglementaires.
Quelle est la plage d’âge dans l’étude long terme ELARA ?
Ce sont les plages d’âge des études précédentes (STARS de 13 à 49 ans) et du programme précédent
PK de phase 1 (adolescents) et par la suite les personnes du programme NEPTUNE qui le souhaitent
(de 4 à 12 ans).
Est-ce que vous êtes uniquement focus sur l’approval FDA ?
Dans le cadre de NEPTUNE, les échanges sont globaux avec la FDA(USA), mais aussi EMA (Europe),
Canada, Australie, Israël, Japon…
Si j’ai eu le COVID, puis-je participer à l’étude ?
L’évaluation se fera par le centre investigateur mais il est important d’être guéri pour la sécurité des
patients et éviter des effets de bord de mesure dans le cadre d’un essai clinique.
Et à propos des enfants de moins de 2 ans ?
Le diagnostic du syndrome s’opère généralement entre 18 mois et 4 ans. La période avant deux ans
est aussi une période forte de développement et OVID ne souhaite pas à l’heure actuelle introduire
des facteurs de croissance extérieure entre la naissance et les 2 ans. Ce n’est pas pris en compte dans
l’étude actuelle mais potentiellement dans des études futures. L’enjeu premier est avant tout de
s’assurer de l’efficacité du traitement même si pour l’instant, celui-ci a été bien toléré et d’avoir une
connaissance plus forte des petits enfants (3/4 ans) ce qui sera le cas à travers NEPTUNE.
46 mn 42s : Ahmit Rakhit remercie la communauté française qu’il a rencontré.
Première rencontre physique lors d’un passage à Paris en
octobre 2019 entre FAST France, le professeur Bahi-Buisson,
et Ahmit au centre.
L’échange avec Luke et Ahmit a toujours été dans la
coopération active, la compréhension de la communauté
Angelman France et l’encouragement pour notre projet. Et
nous les remercions sincèrement.

Une question à propos des traitements médicamenteux (antiépileptique ou autres) pour participer
au programme NEPTUNE ?
Il faut que le médicament soit pris a minima depuis 4 semaines avant l’étude et que la posologie soit
stable.
Une question à propos d’OV881 ?
OV881 est un micro ARN qui est au stade de recherche pour activer l’allèle paternel. OVID croit aux
approches combinées avec OV101 et OV881 qui agit sur le gène UBE3A ou en combinaison avec
d’autres molécules réalisées par d’autres laboratoires.
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A propos du protocole d’affectation entre les deux groupes (Placebo / OV101) ?
C’est un processus d’affectation aléatoire. Ni le patient ni le clinicien ne sait s’il a le traitement avant
la fin de l’étude.
A propos des améliorations observées à travers l’échelle CGI, pouvez-vous être plus concret ?
A travers STARS, des améliorations sur le sommeil, les problèmes d’équilibre, le comportement, ou
l’interaction avec son environnement ont pu être observées et seront mesurées dans le cadre de
NEPTUNE. Dans le cadre de STARS, plus de 60% des patients ont eu des effets bénéfiques et souvent
dans de nombreux domaines.

2 – Présentation du traitement OV101
Dans le cas des personnes Angelman, il est observé une réduction de l’inhibition tonique qui un
processus physiologique central du cerveau et celle-ci serait la cause sous-jacente de certains troubles
neurodéveloppementaux.
L’objectif poursuivi par OVID est d’augmenter le niveau de GABA qui est anormalement réduit. OV101
(gaboxadol) est un sélectif delta associé au GABA récepteur qui passe la barrière hémato-encéphalique
et se lie étroitement aux récepteurs GABA extra-synaptiques des neurones afin de lutter contre
l’inhibition tonique.

Fonctionnement anormal d’un neurone dans le
cas d’Angelman au niveau synaptique

Fonctionnement chez un individu sain

OVID développe le traitement OV101 qui peut permettre d’améliorer à la fois les conditions de vie
pour le syndrome Fragile X, le syndrome d’Angelman et les épilepsies rares et récalcitrantes aux
traitements actuels.
Les études précliniques sur l’animal pour OV101 en rapport avec le syndrome d’Angelman ont permis
de restaurer une inhibition tonique, d’améliorer la démarche et l’équilibre, la motricité, la mémoire,
Source : https://OVIDrx.com/

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3 – Retour sur le programme STARS
https://www.globenewswire.com/news-release/2018/08/06/1547345/0/en/OVID-TherapeuticsAnnounces-Positive-Topline-Data-from-Phase-2-STARS-Trial-of-OV101-for-the-Treatment-ofAngelman-Syndrome.html
Méthodologie sur les résultats de la phase 2 STARS
-

88 (mais après tests 87) patients âgés de 13 à 49 ans. Age moyen de 22,6 ans.
Durée : 12 semaines dans 13 centres investigateurs aux Etats-Unis et Israël
3 groupes de 29 personnes avec tirage aléatoire :
o 1 solution de type placebo
o 1 injection d’une dose de 15 mg d’OV101 le soir noté par la suite QD
o 1 double injection d’une dose de 10 mg d’OV101 le matin et de 15 mg d’OV101 le soir
noté par la suite BID

Objectifs poursuivis
Après 3 mois de traitement des différents groupes, les objectifs sont les suivants :
-

Tester la tolérance et la sécurité sanitaire pour les personnes prenant OV101
Mesurer l’efficacité du traitement par rapport à une solution Placebo

Résultats sur la sécurité et la tolérance
Tolérance
Les effets indésirables les plus fréquents étaient vomissement, somnolence, irritabilité, agressivité,
fièvre.
Incident
Vomissement
Somnolence
Irritabilité
Agressivité
Fièvre

Placebo (n=29)
9 (31%)
5 (17,2%)
4 (13,8%)
5 (17,2%)
2 (6,9%)

OV101 QD (n=29)
5 (17,2%)
5 (17,2%)
3 (10,3%)
4 (13,8%)
7 (24,1%)

OV101 BID (n=29)
5 (17,2%)
3 (10,3%)
5 (17,2%)
1 (3,4%)
1 (3,4%)

Les événements survenant chez plus de 5% (deux patients ou plus) par rapport au placebo dans les
deux groupes de traitement comprenaient la fièvre, les éruptions cutanées, les convulsions,
l’incontinence, l'épilepsie myoclonique et sont résumés dans le tableau suivant :
Incident
Fièvre
Eruptions cutanées
Convulsions
Incontinence

Placebo (n=29)
2 (6.9%)
1 (3.4%)
0
0

OV101 QD (n=29)
7 (24.1%)
3 (10.3%)
2 (6.9%)
2 (6.9%)

OV101 BID (n=29)
1 (3.4%)
2 (6.9%)
3 (10.3%)
1 (3.4%)

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Epilepsie
myoclonique

0

1 (3.4%)

2 (6.9%)

Des événements indésirables graves de crise ont été signalés chez deux patients : un patient à la dose
QD a eu une crise et cela a été jugé non lié au médicament de l'étude ; un patient a connu une crise
dans le groupe de dose BID et qui a été évaluée comme pouvant être liée au médicament de l'étude
par l'investigateur.
Les arrêts de traitement en raison d'événements indésirables ont été faibles
-

Bras placebo : un patient avec irritabilité
Bras deux fois par jour (BID) : 3 patients avec un patient atteint de myoclonie ; un patient
souffrant de convulsions et un patient souffrant d'irritabilité / d'anxiété / de troubles du
sommeil

Efficacité
Pour mesurer l’efficacité, il utilise une échelle CGI-I (Clinical Global Impression Improvement) avec 7
valeurs possibles indiquant :
-

1-3 : une amélioration
4 : pas de changement
5-7 : dégradation
Mesure

Placebo (n=28)

Nombre de
personnes ayant des
scores 1-3

11 (39,3%)

OV101 QD + BID
(n=57)
38 (66,7%)

La base est légèrement différente car certains patients ont été obligés d’arrêter le protocole de tests.
Deux éléments intéressants dans ce tableau :
-

Le traitement apporte un plus sur les symptômes pour 2/3 des personnes traitées.
Effet placebo : les patients progressent sans traitement (ce qu’ils ne savent pas lors de l’étude),
cela peut être lié à l’échelle qualitative CGI, aux faits d’être dans un essai clinique ou tout
simplement à l’évolution du syndrome avec des hauts et des bas.

Le test statistique de Fisher permet de s’assurer que statistiquement le traitement apporte
significativement par rapport à l’effet Placebo avec une p-value à 0,0206 ce qui est statistiquement
significatif.
Evolutions dans le temps
Mesure

Placebo (n=27)

Moyenne
de 3,60
l’efficacité CGI après
6 semaines
Moyenne
de 3,79
l’efficacité CGI après
12 semaines

QD (n=27)

BID (n=28)

3,35

3,54

QD + BID
(n=57)
3,45

3,00

3,58

3,29

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p-value
semaines

à

12

0,0006

0,3446

0,0103

Ils indiquent que l’évolution de la CGI moyenne est significative sur OV101 QD et OV101 QD + BID par
rapport au placebo avec des tests de Fisher robustes.
Le traitement a l’air d’être plus pertinent sur les patients les plus jeunes. En regardant uniquement les
personnes qui ont un score d’amélioration sur l’échelle CGI-I (cad un score<=3) et en comparant la
population Placebo avec la population ayant une seule injection d’OV101
Age
13-17 ans
18-24 ans
25-49 ans

Placebo (n=28)
2/7 (29%)
7/12 (58%)
2/9 (22%)

QD (n=28)
5/6 (83%)
10/12 (83%)
7/10 (70%)

Néanmoins, quel que soit la tranche d’âge, l’amélioration est significative par rapport à l’effet placebo
même si celui-ci est peut-être encore plus marqué pour les patients avant 25 ans.
L’étude s’est finie en août 2018.

Perspectives pour FAST France
OVID est le traitement qui est le plus avancé en phase 3 pour apporter des améliorations aux patients
Angelman basé sur un traitement par voie orale (OV101). L’étude NEPTUNE est déterminante et on
peut regretter qu’aucun centre investigateur n’ait été retenu pour la France. Cependant, une
homologation au niveau européen (EMA) serait aussi valide par la suite pour la France comme premier
traitement potentiel.
Un des 3 axes de FAST France est de fournir une information sur la recherche en français et ce compterendu s’inscrit pleinement dans ce cadre en vulgarisant en plus du webinar le principe d’OV101 et le
cadre de l’étude précédente STARS. Le second axe est l’échange régulier que réalise FAST France avec
les laboratoires / biotechnologies pour montrer l’attractivité et la capacité de la France pour demain
espérer avoir des centres investigateurs d’essais cliniques sur le territoire. Pour la biotechnologie OVID,
nous échangeons régulièrement avec eux et nous en profitons pour les remercier pour la qualité des
échanges passées et à venir ce qui nous permet de mieux appréhender les efforts à réaliser pour être
en capacité de réaliser des essais cliniques.

Disclaimer : FAST France a participé au webinar public donné par la société OVID le 10 Juin 2020 et
met à disposition de la communauté francophone ce compte rendu pour information. En cas de
divergence imputable à une erreur de traduction ou de compréhension, uniquement les sources
originelles en anglais réalisé par OVID prévaut sur le compte-rendu. En aucun cas, FAST France ne
pourra être tenu pour responsable de ces erreurs.

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