PressRelease GeneTx 12 05 2020

FAST FRANCE : PRESS RELEASE DU 05/12/2020 D’ULTRAGENYX/GENETX
Source : https://www.globenewswire.com/news-release/2020/12/05/2140155/0/en/GeneTx-andUltragenyx-Announce-Presentation-of-Phase-1-2-Data-on-Investigational-GTX-102-in-Patients-withAngelman-Syndrome.html

Disclaimer : FAST France met à disposition de la communauté francophone cette traduction du
communiqué de presse du 05/12/2020. En cas de divergence imputable à une erreur de traduction ou
de compréhension, uniquement les sources originelles en anglais prévalent sur le compte-rendu. En
aucun cas, FAST France ne pourra être tenu pour responsable de ces erreurs.

GeneTx et Ultragenyx annoncent la présentation des données de phase 1/2 sur le traitement
expérimental GTX-102 chez les patients atteints du syndrome d'Angelman
Résultats présentés au Sommet mondial de la Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics
(FAST)
Des données supplémentaires, y compris les résultats d'EEG, soutiennent les premiers constats
d’impact exposés et il n'y a eu aucun nouveau événement indésirable supplémentaire

SARASOTA, Fla et NOVATO, Californie, 5 décembre 2020 (GLOBE NEWSWIRE) - GeneTx Biotherapeutics
LLC et Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ: RARE), sociétés associées dans le développement de
GTX-102 administré par voie intrathécale, un traitement expérimental pour le syndrome d'Angelman,
a annoncé aujourd'hui la présentation des données de l'étude de phase 1/2 du GTX-102 au Sommet
mondial de la Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST). Des détails concernant la base
scientifique du ciblage du GTX-102 dans le syndrome d'Angelman ont été présentés, ainsi que des
données cliniques complémentaires sur l'EEG et d'autres paramètres, ainsi qu'une description plus
détaillée des événements liés à la sécurité. Des données supplémentaires d'études non cliniques ont
été incluses, montrant un effet substantiel après l'activation de l’allèle paternel à de faibles doses
répétées ainsi que des données de tolérance non cliniques chroniques à des doses plus élevées par
rapport à l'administration dans l'étude humaine. Des présentations ont été faites par Scott Stromatt,
M.D., médecin-chef de GeneTx et Elizabeth M. Berry-Kravis, M.D., Ph.D. Professeur de pédiatrie, de
sciences neurologiques et de biochimie à l'Université Rush le vendredi 4 décembre, et par Emil D.
Kakkis, M.D., Ph.D., directeur général et président d'Ultragenyx, le samedi 5 décembre.
« Je suis enthousiasmé par les résultats préliminaires présentés au symposium scientifique FAST. Un
travail considérable a été consacré à la compréhension du transcrit UBE3A-AS et au développement
du GTX-102, il est donc formidable de voir que ces efforts se sont traduits par des premières indications
d’impact dans l'étude clinique chez les patients atteints du syndrome d'Angelman », a déclaré Scott V
Dindot, Ph.D., professeur agrégé, Texas A&M University, et directeur exécutif, génétique moléculaire
à Ultragenyx. « Je suis reconnaissant de faire partie de cet effort et j'ai hâte de voir ce que l'avenir
réserve à la communauté du syndrome d'Angelman. »
« Le GTX-102 démontre qu'une stratégie de ciblage de l’allèle paternel du gène UBE3A peut entraîner
une activité clinique substantielle et dans un laps de temps plus rapide que prévu », a déclaré le Dr
Scott Stromatt. « Nous comprenons mieux les événements indésirables sévères rapportés avec le
traitement GTX-102 à des doses plus élevées et nous voyons une voie à suivre pour redoser les patients

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et recruter de nouveaux patients dans l'essai clinique. Nous travaillons avec la FDA pour parvenir à un
accord sur une modification de l'essai initial. »

Conception de l'étude et dosage
Cinq patients avec trois cohortes dosées ont été recrutés, qui avaient tous des délétions du locus
UBE3A comme cause du syndrome d'Angelman et ont été traités avec une dose intrathécale mensuelle
de GTX-102 qui a augmenté pour chacune des quatre premières doses administrées à chaque patient.
Deux patients de la cohorte 1 ont reçu une séquence posologique mensuelle croissante de 3,3 mg, 10
mg, 20 mg et 36 mg, le premier patient recevant une cinquième dose supplémentaire dans un
amendement d'extension au niveau de 36 mg. Deux patients de la cohorte 2 ont reçu trois doses
mensuelles de 10 mg, 20 mg et 36 mg. Un patient de la cohorte 3 a reçu une dose unique de 20 mg. Le
dosage ultérieur a été arrêté une fois que le premier événement indésirable sévère (SAE) s'est produit,
comme décrit précédemment.
Les résultats pharmacocinétiques indiquent que les concentrations plasmatiques de GTX-102 étaient
proportionnelles à la dose. Le GTX-102 n'était pas détectable dans le sang ou le liquide céphalorachidien (LCR) dans les échantillons prélevés un mois après la dernière dose et avant les doses
mensuelles suivantes, indiquant que le médicament ne s'est pas accumulé dans le sang ou le LCR.

Résultats d'efficacité intermédiaires
Les améliorations précédemment divulguées dans l'échelle d'impression globale clinique
d'amélioration pour le syndrome d'Angelman (CGI-I-AS) ont été présentées avec des résultats
individuels détaillés pour les scores globaux et les domaines individuels. Le changement moyen était
de +2,4 dans le score global CGI-I-AS et tous les patients avaient au moins 3 domaines d'amélioration
et 2 domaines fortement améliorés ou très améliorés lors de cette évaluation intermédiaire.
Communication
La communication était l'une des fonctions les plus altérées chez ces cinq patients sur la base des
scores de base et est le domaine de la maladie le plus important pour les familles selon un modèle de
concept de maladie récemment publié1. Les scores détaillés du domaine de la communication du CGII-AS ont montré des scores fortement améliorés ou très améliorés dans quatre des cinq patients, ainsi
que des données détaillées basées sur d'autres scores. Dans les échelles de Bayley du développement
des nourrissons et des tout-petits (Bayley-4), plusieurs patients se sont améliorés sur des sous-échelles
de communication réceptives ou expressives. Dans l’échelle des capacités de communication rapporté
par un observateur (ORCA) de la communication expressive, réceptive et pragmatique, trois patients
âgés de 5, 10 et 15 ans ont présenté des augmentations cliniquement pertinentes au jour 128 et deux
patients n'ont pas présenté de changements notables.
EEG et crises d’épilepsie
Au départ, tous les patients avaient un contrôle stable des crises selon les exigences du protocole et
n'ont pas eu de rapports de crises comme événements indésirables au cours de l'étude. Des lectures
d'électroencéphalogramme (EEG) réalisées par des experts indépendants en aveugle ont été
effectuées au départ et au jour 128 (jour 86 pour le patient 5) pour quatre des cinq patients traités
afin d'évaluer les ondes delta et les décharges épileptiformes parmi d'autres caractéristiques
communes dans le syndrome d'Angelman. Les lectures qualitatives des EEG indiquent des diminutions
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de la prévalence des ondes delta crantées chez trois des quatre patients évalués, le patient 1
présentant un changement minime ou une légère augmentation. Des diminutions de la prévalence des
décharges épileptiformes ont également été observées chez trois des quatre patients évalués, le
patient 5 présentant un changement minime ou une légère augmentation. L'analyse quantitative des
EEG réalisée à ce jour chez les deux premiers patients a montré des diminutions de la puissance delta
relative (2-4 Hz) chez les deux patients évalués après le début du GTX-102. Ce sont des résultats
préliminaires et, en raison de la variabilité normale des tracés EEG, les évaluations seront répétées
après un traitement à plus long terme avec GTX-102.
Motricité globale et fine
Les lectures préliminaires de l'appareil ActiMyo qui mesure la distance parcourue par heure, la
longueur de foulée et la vitesse de foulée, soutiennent l'utilité de cette mesure fonctionnelle. Un
patient, qui avait initialement une diminution de la distance parcourue en raison de la faiblesse des
membres inférieurs suite au SAE, a ensuite été en mesure de présenter une augmentation significative
par rapport à la ligne de base lorsque le SAE s'est résolu. D'autres améliorations de la fonction motrice
fine précédemment décrites ont été présentées.
Durée de l'effet
Les changements cliniques observés semblent durer au moins 3 à 5 mois à compter de la dernière
dose. À ce jour, la plupart des sujets ont conservé de nombreux changements cliniques rapportés par
les soignants, mais certains patients présentent une certaine perte d'effet. La longue période de
réponse clinique observée après la dose favoriserait l'utilisation d'un schéma posologique d'entretien
tous les 3 mois, si un schéma posologique approprié et sûr est identifié.

Résultats provisoires supplémentaires sur la sécurité
Comme indiqué précédemment, tous les patients ont présenté un événement indésirable grave (SAE)
de grade 1 ou 2 de faiblesse des membres inférieurs associé à une inflammation locale dans la région
d'administration intrathécale dans le bas du dos aux doses plus élevées de GTX-102. Le SAE s'est
complètement résolu chez les cinq patients.
Le SAE est survenu entre 6 et 30 jours après la dernière perfusion de 36 mg chez quatre patients et de
20 mg chez un patient. Chez le patient 1, le SAE n'a été observé qu'après la deuxième dose au niveau
de 36 mg. Les améliorations cliniques observées dans l'étude ont été maintenues au-delà de la
résolution du SAE et l'impact négatif du SAE sur la fonction motrice globale chez certains patients s'est
rétabli avec la résolution du SAE.
Aucun nouvel événement indésirable n'a été signalé depuis la dernière mise à jour. Aucun patient ne
s'est retiré de l'étude.

Données non cliniques supplémentaires
Des résultats d'études supplémentaires sur des primates non humains (PSN) ont également été
rapportés, y compris des études à dose unique et à doses répétées menées pendant six mois. Les
évaluations toxicologiques ont indiqué des observations cliniques aiguës, y compris une faiblesse
transitoire sporadique des membres inférieurs disparaissant généralement 24 heures après
l'administration. Il n'y a eu aucune observation au cours de ces études de faiblesse à apparition
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retardée similaire au SAE de l'étude sur l'humain, qui comprenait des doses uniques aussi élevées que
10 mg (ce qui équivaut à une dose chez l'homme d'environ 110 mg) ou à des doses mensuelles répétées
aussi élevées que 5 mg (ce qui équivaut à une dose chez l’homme d'environ 56 mg). Aucune toxicité
rénale ou plaquettaire n'a été observée dans les études sur les PSN.
Les études sur les PSN ont également évalué l’inhibition du transcrit UBE3A-antisens (UBE3A-AS), l'ARN
qui inhibe l'expression de l'allèle paternel UBE3A dans le syndrome d'Angelman. L'administration
mensuelle de GTX-102 a montré une inhibition substantielle du transcrit UBE3A-AS aux doses
mensuelles de 1, 2 et 3 mg. Une inhibition de l'UBE3A-AS s'est produite dans plusieurs régions du
cerveau liées au syndrome d'Angelman.

Détails scientifiques sur le ciblage GTX-102
Le détail a été présenté sur la région cible du GTX-102 dans le transcrit UBE3A-AS. Les travaux du Dr
Dindot sur la compréhension de la génétique moléculaire des transcriptions antisens ont permis la
découverte d'un endroit plus puissant pour cibler un oligonucléotide antisens (ASO) pour l’inhibition
des transcrits répressifs d'ARN antisens afin d'induire plus d'expression d'UBE3A. Le manuscrit
décrivant les travaux du laboratoire du Dr Dindot est actuellement en cours de revue.

Mise à jour sur les prochaines étapes de l'étude clinique
Les entreprises proposeront un plan à la FDA pour reprendre le recrutement et le redosage dans
l'étude qui est actuellement en pause. Le plan proposé est de modifier le schéma posologique et de
titration pour commencer à faible dose et titrer individuellement, en fonction de l'âge du patient et de
la réponse au GTX-102. La dose maximale sera inférieure à 20 mg, qui est la dose la plus faible à laquelle
le SAE de faiblesse des membres inférieurs a été observé. En outre, une nouvelle procédure
d'administration sera utilisée pour minimiser la durée d'exposition au site d'injection. Les entreprises
visent à reprendre l'inscription dès que possible après réception des conseils et de l'approbation de la
FDA.
1: Willgoss, T. et al. Measuring What Matters to Individuals with Angelman Syndrome and Their
Families: Development of a Patient-Centered Disease Concept Model. Child Psychiatry Hum
Dev (2020). https://doi.org/10.1007/s10578-020-01051-z

À propos du syndrome d’Angelman
Le syndrome d'Angelman est un trouble neurogénétique rare causé par la perte de fonction de l'allèle
héréditaire maternel du gène UBE3A. Le schéma d'héritage maternel spécifique du syndrome
d'Angelman est dû à l'empreinte génomique de l’UBE3A dans les neurones du système nerveux central,
un phénomène naturel dans lequel l'allèle maternel UBE3A est exprimé et l'UBE3A paternel ne l'est
pas. Le silence de l'allèle paternel UBE3A est régulé par le transcrit antisens UBE3A (UBE3A-AS), la cible
visée de GTX-102. Dans une grande majorité des cas de syndrome d'Angelman, l'allèle maternel UBE3A
est soit manquant, soit muté, ce qui entraîne une expression limitée ou inexistante des protéines. Cette
condition n'est généralement pas héréditaire, mais se produit spontanément. On estime qu'il affecte
1 personne sur 12 000 à 1 personne sur 20 000 dans le monde.

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Les personnes atteintes du syndrome d'Angelman ont un retard de développement, des problèmes
d'équilibre, une déficience motrice et des crises d’épilepsie. Certaines personnes atteintes du
syndrome d'Angelman sont incapables de marcher et la plupart ne parlent pas. L'anxiété et les troubles
du sommeil peuvent être de sérieux défis chez les personnes atteintes du syndrome d'Angelman. Bien
que les personnes atteintes du syndrome d'Angelman aient une durée de vie normale, elles nécessitent
des soins continus et sont incapables de vivre de manière autonome. Le syndrome d'Angelman n'est
pas une maladie dégénérative, mais la perte de l'expression de la protéine UBE3A dans les neurones
entraîne des communications anormales entre les neurones. Le syndrome d'Angelman est souvent
diagnostiqué à tort comme étant de l'autisme ou de la paralysie cérébrale. Il n'existe actuellement
aucun traitement pour le syndrome d'Angelman; cependant, plusieurs symptômes de ce trouble
peuvent être inversés dans les modèles animaux adultes du syndrome d'Angelman, ce qui suggère que
l'amélioration des symptômes peut potentiellement être obtenue à tout âge.

À propos de GeneTx Biotherapeutics
GeneTx Biotherapeutics LLC est une start-up de biotechnologie qui se concentre uniquement sur le
développement et la commercialisation d'un traitement antisens sûr et efficace pour le traitement du
syndrome d'Angelman. GeneTx a été lancé par FAST, une organisation de défense des patients et la
plus grande association non gouvernementale dédiée à la recherche sur le syndrome d'Angelman.
GeneTx a acquis les droits de propriété intellectuelle de la technologie antisens du Texas A&M
University System en décembre 2017.

À propos d'Ultragenyx
Ultragenyx est une société biopharmaceutique engagée à proposer de nouveaux produits aux patients
pour le traitement de maladies génétiques rares et ultra-rares graves. La société a construit un
portefeuille diversifié de thérapies approuvées et de produits candidats visant à traiter les maladies
avec des besoins médicaux non satisfaits élevés et une biologie claire pour le traitement, pour
lesquelles il n'existe généralement pas de thérapies approuvées pour traiter la maladie sous-jacente.
La société est dirigée par une équipe de direction expérimentée dans le développement et la
commercialisation de produits thérapeutiques pour maladies rares. La stratégie d’Ultragenyx repose
sur le développement de médicaments rentables et rapides, dans le but de fournir des thérapies sûres
et efficaces aux patients de toute urgence.
Pour plus d’informations sur Ultragenyx, veuillez visiter le site Web de la société à l’adresse
www.ultragenyx.com.

Caractère prospectif et limite d’engagement
À l'exception des informations historiques contenues dans le présent document, les points exposés
dans ce communiqué de presse, y compris les déclarations relatives aux attentes et aux projections
d'Ultragenyx concernant ses plans d'affaires et objectifs pour GTX-102, le potentiel thérapeutique et
les avantages cliniques du GTX-102, les attentes concernant le la sécurité et la tolérabilité du GTX-102,
et les développements cliniques futurs du GTX-102 sont des déclarations prospectives au sens des
dispositions de la «sphère de sécurité» du Private Securities Litigation Reform Act de 1995. Ces
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déclarations prévisionnelles impliquent des risques substantiels et les incertitudes qui pourraient faire
en sorte que nos programmes de développement clinique, notre collaboration avec des tiers, nos
futurs résultats, performances ou réalisations diffèrent de manière significative de ceux exprimés ou
sous-entendus par les déclarations prospectives. Ces risques et incertitudes incluent, entre autres, la
capacité de la société à développer avec succès le GTX-102 à des doses plus faibles, y compris la
résolution des événements indésirables qui ont été observés à des doses plus élevées, si des doses
plus faibles de GTX-102 sont suffisamment efficaces pour soutenir le développement continu du
programme, les effets de la pandémie COVID-19 sur les activités de commercialisation, les activités et
les résultats d'exploitation de l'entreprise, les opportunités de marché plus petites que prévu pour les
produits et les produits candidats de l'entreprise, les risques de fabrication, la concurrence d'autres
thérapies ou produits, les incertitudes liées à l'assurance, la couverture et le statut de remboursement
des produits nouvellement approuvés de la société, l'organisation commerciale intégrée évolutive de
la société et d'autres questions qui pourraient affecter la suffisance de la trésorerie, des équivalents
de trésorerie et des investissements à court terme existants pour financer les opérations, les résultats
d'exploitation et la performance financière futurs de la société, calendrier des activités d'essais
cliniques et rapporter les résultats de ces derniers, ainsi que la disponibilité ou le potentiel commercial
des produits et médicaments candidats d’Ultragenyx. Ultragenyx n'assume aucune obligation de
mettre à jour ou de réviser les déclarations prospectives. Pour une description plus détaillée des
risques et incertitudes qui pourraient faire en sorte que les résultats réels diffèrent de ceux exprimés
dans ces déclarations prospectives, ainsi que des risques liés aux activités d'Ultragenyx en général, voir
le rapport trimestriel d'Ultragenyx sur formulaire 10-Q déposé auprès de la Securities and Exchange
Commission le 27 octobres 2020, et ses rapports périodiques ultérieurs déposés auprès de la Securities
and Exchange Commission.

Contacts
Ultragenyx Pharmaceutical Inc.
Investors & Media
Joshua Higa
415-660-0951
GeneTx
Paula Evans
630-639-7271
Paula.Evans@GeneTxBio.com

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