23 01 17, EC SNC, Frimat, Les benzodiazépines (1).

Bruno Frimat

EC Système Nerveux Central

23 janvier 2017

Les benzodiazépines
En France, on vend presque 70 millions de boites d'anxiolytiques.
51 millions d'hypnotiques. On vend plus d'alprazolam que de zolpidem et que de
bromazépam.
Le rivotril a eu une réduction d'AMM.
Le flunitrazépam et la tétrazépam ont été retirés du marché.
On estime à 11,5 millions de français qui sont consommateurs. 64% des consommateurs sont
des femmes.
1/3 des femmes de plus de 65 ans sont traités par anxiolytiques. 22% en prennent au moins 2.
L'âge moyen de la prise est de 56 ans.
La consommation d'anxiolytiques est stable depuis 2007 contrairement à celle des
hypnotiques qui augmente.
Ttt de courte durée mais 17% des consommateurs le prennent de manière continu.
Outre l’intérêt dans l'anxiété et les tb du sommeil, les benzodiazépines entraînent des tb du
comportement et de la mémoire.
Il y a un risque d'abus et de dépendance.
Ce sont les molécules pour lesquelles on falsifie les ordonnances, pour lesquelles on
commande sur internet.
On arrive jamais à encadrer la prescription. On a essayé de réduire la taille des boites, ça ne
fonctionne pas.
Mnt, on ne commercialise plus de nouvelles molécules.
Auj, on parle de déremboursement.

I. Structure chimique.
La famille des benzodiazépines est sûrement la plus homogène sur le
plan de la structure chimique.
Ils ont une structure chimique commune :
• un cycle benzène,
• 2 atomes d'azote,
• et un cycle azoté à 7 atomes.
Ça n'est pas le cas des molécules apparentées aux benzodiazépines. Le récepteur est quasi le
même que les benzodiazépines : les récepteurs GABA mais agissent sur un site actif différent
des benzodiazépines.
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Le zopiclone est une cyclopyrrolone ; et le zolpidem est une imidazopyridine.

II. Relation structure-activité.
5 sites sur lesquels on va faire des modifications pour avoir des changements
pharmacocinétiques des benzodiazépines.
1. Substitution sur le cycle benzénique en 7.
C'est ce qu'on va le plus employer pour augmenter l'activité.
On va alors mettre un Chlore pour augmenter l'activité hypnotique.
Quand on veut augmenter l'activité anxiolytique, on va mettre un groupement nitré NO2.
On sait dire quel groupement va augmenter l'activité ou pas donc on peut conclure que les
molécules n'ont pas tte la même puissance d'activité. Certaines sont qualifiées de plus dures
que d'autres en terme de puissance, de dépendance …
2. Substitution de l'azote en 1.
On va greffer un groupement méthylé pour faire un NCH3. Cette alkylation permet
d’augmenter l'activité.
3. Substitution en 2.
C'est plutôt considéré comme un encombrement allostérique, ça va plutôt jouer sur la ½ vie et
non pas sur l'activité.
On peut greffer des groupements hétérocycliques pour augmenter la ½ vie.
Ça va jouer sur la polarité et sur l'encombrement allostérique ce qui va moduler la ½ vie et la
durée d'action.
4. Substitution en 3.
Elle se fait bcp moins. C'est svt par un groupement hydroxylé : on va augmenter la polarité
pour augmenter la métabolisation par glucurono- ou sulof-conjugaison.
Facteur de réduction de la ½ vie.
5. Substitution en 5.
On joue très svt sur ce site là.
Substitution sur le cycle benzénique en 5 ce qui va modifier certains versants de l'activité.
On peut greffer un groupement halogéné (chlore ou fluor) en ortho. Ça va augmenter l’activité
par effet électro-attracteur d'électrons.
On peut remplacer le cycle benzénique par un hétérocycle.
C'est le cas d'un pyridine à la place du groupement benzénique par exemple.

III. Mécanisme d'action des benzodiazépines.
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Mécanisme d'action unique.
Ils sont considérés comme des facilitateurs du GABA. Ils vont renforcer le msg inhibiteur. Ils
agissent au niveau du récepteur du GABA a (en violet). Au niveau du SNC, ces récepteurs ont
un site qui est le récepteur aux benzodiazépines qui est sur le site du GABAa qui est spécifique
du benzodiazépine.
Quand la benzodiazépine vient se fixer, elle va augmenter la neurotransmission GABAergique
en augmentant l'ouverture du canal chlore. Ça entraîne une hyperpolarisation cellulaire et une
augmentation de l'activité du récepteur GABAa pour renforcer le msg GABAergique.
C'est une interaction au niveau du GABA récepteur.
Les benzodiazépines ont un site d'action bien identifié.
Il y a un autre site sur ce récepteur GABAa qui est le site d'activité du zolpidem et du
zopiclone. C'est un site spécifique qui va induire les mêmes caractéristiques : ouverture du
canal chlore pour renforcer le msg GABAergique.

IV. Effets pharmacologiques des benzodiazépines.
Homogénéité qualitative, variété quantitative càd
pharmacodynamiques, le reste c'est une question de doses.

qu'on

a

les

mêmes

effets

Ttes les benzodiazépines auront des effets :
• anxiolytiques,
• sédatifs,
• hypnotiques.
Mais il y a aussi d'autres effets comme :
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•

•

•

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l'effet amnésiant. L'amnésie des benzodiazépines est une amnésie antérograde càd
effet immédiatement passé. Ça a été utilisé avec une benzodiazépine qui avait une ½
vie très courte mais un versant amnésiant très marqué,
l'effet myorelaxant : ça peut expliquer l'ataxie que l'on a avec ces molécules en dehors
de l'altération de la vigilance.
C'est un effet propre qui est différent selon les molécules et selon les doses,
la tolérance et la dépendance : on augmente la dose pour avoir la même satisfaction
ensuite on a une dépendance psychique puis physique et enfin, un syndrome de
sevrage.

C'est considéré comme des drogues dures.

V. Pharmacocinétique des benzodiazépines.
Spécifique et caractéristique des benzodiazépines.
Elles sont ttes liposolubles avec un grand Vd donc elles ont un passage au niveau du SNC
rapide et une diffusion tissulaire importante (car Vd élevé)
Leur résorption et leur biodisponibilité par voie orale sont excellentes. La seule chose qui peut
varier c'est le délai.
Exemple de l'alprazolam et du bromazépam que l'on utilise dans les crises d'angoisses. Ont la résorption la
plus rapide. Alors que oxazépam a la résorption la plus lente.

Le midazolam n'est utilisé qu'en IV, dans les anesthésies.
Il n'est pas utilisé par voie orale car il a un EPPH immportant.
La lipophilie est influente car elle va fortement jouer sur le délai et la durée d'action.
Alprazolam et diazépam sont parmi les plus lipophiles. Ils ont une action qui est plus rapide.
Par contre, le lorazépam est moins lipophile et aura une action qui va durer plus
longtemps.
On va jouer sur la polarité pour faire varier la durée et le délai d'action.
Le Vd est tjrs très élevé : forte distribution tissulaire mais c'est très variable d'une molécule à
l'autre.
Elles passent ttes les barrières : BHE, foeto-placentaire, lait maternel …
Elles ont un métabolisme hépatique important qui est sujet à des interactions
médicamenteuses.

VI. Métabolisme des benzodiazépines.
L'oxazépam est le catabolite terminal de la chaîne de la métabolisation. L'oxazépam
(Séresta®) peut être utilisé chez l'insuffisant hépatique ou cirrhotique puisque elle ne passera
pas par la métabolisation hépatique.
Si il y a bien un isoforme de CYP P450 impliqué est le CYP P450 3A4. Ce sont des substrats,
même zolpidem et zopiclone. C'est pour ça qu'on a des variations très notables lorsque c'est
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exposé à des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP.
Le diazépam passe par la voie du CYP 2C19.
L'alprazolam est un substrat du 3A4 très important et c'est important pour les patient qui sont
sous tri-thérapie du VIH.
On a souvent des métabolites actifs sauf pour oxazépam, lorazépam ou bromazépam.
Ils sont à pde en compte car ils ont souvent une durée d'action très supérieure à la molécule
mère.
C'est le cas du diazépam qui se déméthyle pour donner du nordiazépam et qui a une durée d'action supérieure
à celle du diazépam.

La ½ vie d'élimination plasmatique est très variable et c'est pour cette raison qu'elle est
l'élément essentiel dans le choix de la molécule.
Elles sont ttes à élimination urinaire, pas de cycle entéro-hépatique.
Élimination urinaire sous forme de métabolites polarisés inactifs.

Le diazépam, alprazolam, triazolam, le midazolam, le
flurazepam, le clonazépam sont essentiellement
métabolisés par le 3A4.
On peut avoir le 2C19 qui intervient pour le diazépam.
On peut avoir d'autres iso-formes qui interviennent.
Ce sont essentiellement des substrats du CYP P450 3A4
mais on peut avoir d'autres imprégnations.
Les phases ultimes sont des phases II du métabolisme et
vont conduire à des métabolites qui seront éliminés par
voie urinaire.
Variation surtout présentes pour la phase du CYP.

Globalement, dans le schéma de métabolisation des benzodiazépines, on a un arbre central.
Elles se raccrochent ttes à cet arbre.
Le tranxène (clorazépate) est transformé en diazépam par la muqueuse gastrique.
Il est déméthylé sur son azote en 1. Il va donner le nordazépam.
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Il sera hydroxylé sur son carbone 3. Il va donner l'oxazépam qui est glucurono-conjugué pour
être inactivé et éliminé sous forme urinaire.
Le prazépam est une prodrogue, il va être déalkylé pour donner le nordazépam ou
l'hydroxyprazépam qui donnera directement l'oxazépam.
Oxazépam, Lorazépam et Bromazépam ne sont pas substrats du 3A4. Elles seront
uniquement glucurono-conjuguées pour être éliminées.

VII. Différence essentiellement sur la métabolisation.
On va distinguer les molécules à ½ vie courte et les molécules à ½ vie longue.
1. ½ vie courte.
On va rechercher des ½ vies courtes dans les hypnotiques.

On remarque une ½ vie très variable.
Pour l'alprazolam, on aura des ½ vie qui iront du simple au double ce qui explique des
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ressentis différents en fonction des patients.
Le zolpidem a une ½ vie extrêmement courte : va marcher très vite et effet très peu rémanent.
C'est fait pour s'endormir tout de suite mais on ne peut pas espérer dormir tte la nuit. Effet
très court donc utilisé comme favorisant l'endormissement et dépendance très marqué.
2. ½ vie longue.
½ vie longue ttes très variables.
Le tranxène a une ½ vie qui peut être
multipliée par 5 ; ce sont des molécules où on
retrouve bcp plus d'anxiolytiques à ½ vie
longue.
On peut choisir de privilégier telle ou telle molécule mais on va privilégier les ½ vie courte
chez les personnes âgées. +++
On va vraiment rechercher la ½ vie courte chez les sujets âgés.

VIII. Pharmacocinétique des benzodiazépines.
•
•
•

½ vie courte (2 – 3h) pour les inductions du sommeil.
½ vie intermédiaire (4 - 10h) pour les sommeils entre-coupés ou les réveils vers 3h
du matin. Zopliclone a une ½ vie de 7 à 8h donc il sera bcp utilisé.
½ vie longue pour les tb de fin de nuit (réveil vers 4 – 5h du matin). La ½ vie est
supérieure à 10h donc on aura des effets résiduels le matin et une bonne partie de la
matinée donc on aura des effets sur la vigilance diurne.

IX. Effets indésirables des benzodiazépines.
Ce sont des médicaments peu toxiques.
Le suicide aux benzodiazépines est difficile sauf pour les insuffisants respiratoires sévères.
C'est un coma calme, lent et qui est presque tjrs résolutif. Les tentatives de suicide sont
sauvées et sans trop de séquelles.
> Elles ont toutes un effet sédatif. Elles sont assorties d'un pictogramme de niveau 3 : pas
de conduite auto.
Même si on a une ½ vie courte, on aura quand même des effets résiduels au réveil. On aura
une sédation diurne, une ataxie pouvant entraîner des chutes.
> Tb cognitifs : amnésie antérograde qui est dose dépendante. Accentuation du déclin cognitif
lié à l'âge. Altération du jugement et confusion mentale.
> Dépressions respiratoires. Ce ne sont pas des médicaments qui sont fortement
respiratoires mais ils peuvent exacerbé qqn qui est dépresseur respiratoire sévère.
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> Faiblesse musculaire sévère.
CI : les miasthéniques. +++
> Effet désinhibiteur. On aura des sujets qui, après avoir pris leurs benzodiazépines, sont
hyper-excitées : effet paradoxal. Vont vraiment devenir hostile si on essaye d'entraver leurs
actions. Agressivité. Passage à l'acte très facile.
> Phénomène de tolérance. Diminution l'efficacité en 2 à 4 semaines.
> Dépendance psychique puis physique. ¼ des patients sont dépendants après 1 mois de ttt.
On considère la dépendance est acquise à 3 mois. Donc ça veut dire que dés 3 mois de ttt, on
aura un sevrage. Sevrage difficile car c'est une drogue dure.
On a commencé à s'intéresser des tb du comportements dus aux benzodiazépines qu'après les
années 2000.
On a un rapport de l'ANSM datant de 2013.
C'est qqn qui va avoir des altérations de l'état de conscience, des tb du comportement et
des tb de la mémoire.
On peut observer :
• aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité,
• idées délirantes, hallucinations, symptômes de type psychotique,
• état confuso-onirique,
• désinhibition avec impulsivité,
• euphorie, irritabilité,
• amnésie antérograde et suggestibilité.
Ça peut entraîner des comportements inhabituels, dangereux, avec une agressivité si qqn
entrave l'activité du patient.
Ça touche ttes les benzodiazépines et surtout celles qui ont une courte durée d'action car
elles ont un effet flash.
Pleins de facteurs favorisants : le psychotique de base, l'alcoolisme, la dépression non traitée
… peuvent favoriser ce type de tb du comportement.

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