31 01 17, EC SNC, Berthelot, Les antiépileptiques (total).

Pascal Berthelot

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31 janvier 2017

Les antiépileptiques
I. L'épilepsie.
1. Définition.
= mal comital = comitialité.
Les signes caractéristiques d'une crise sont des décharges électriques au niveau des
neurones ce qui génèrent une altération paroxystique des fonctions cérébrales, de la
conscience.
L'ensemble de ces choses, ça se manifeste par des signes au niveau des fonctions motrices,
sensitives et sensorielles.
Hors période de crise, on ne peut pas dire d'une personne qu'elle est épileptique. Ça se
constate que lors d'une crise.
Cette crise d'épilepsie c'est des décharges neuroniques qui ont 2 caractéristiques :
• hyper-synchrones,
• auto-entretenues.
On peut avoir différentes atteintes :
• atteinte complète des 2 hémisphères cérébraux : épilepsie généralisée,
• atteinte d'un seul hémisphère : épilepsie unilatérale,
• atteinte d'un morceau d'hémisphère : épilepsie partielle.
2. Étiologie.
On ne sait pas … (youhou, trop fort les mecs).
On ne constate rien en terme de lésions cérébrales au scanner ou à l'IRM.
Tout ce que l'on sait c'est le caractère héréditaire de cette pathologie.
3. Épidémiologie.
0,5% de la population avec une prédominance pour les hommes.
On a une relation du début des crises avec l'âge : ça arrive svt au niveau de l'enfance ou de
l'adolescence ; c'est plus rare après 20 ans et c'est exceptionnel au delà de 40 ans.
Si un patient est susceptible de devenir épileptique, ça débutera svt dans l'enfance ou dans
l'adolescence.
Par contre, cette relation avec l'âge, si on a un patient qui a donné des signes de crises dans
l'enfance, ça ne signifie pas qu'il n'en fera plus au delà de 40 ans. On parle d'une apparition.

II. Les traitements (« le chapitre de tous les dangers »).

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Regroupés à travers 3 familles + des inclassables. Même si sur le plan pharmaco-chimique, la
dissociation entre les anticonvulsivants barbituriques et les anticonvulsivants non
barbituriques ne se signe pas par de profondes différences sur le plan structure chimique.
Nom par DCI.
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Anticonvulsivants barbituriques :
◦ phénobarbital,
◦ primidone.
Anticonvulsivants non barbituriques :
◦ phénotïne,
◦ ethosuximide,
◦ benzodiazépines,
◦ carbamazépine,
◦ valproate de sodium,
Molécules apparentées au GABA :
◦ vigabatrin,
◦ gabapentine,
◦ tiagabine,
◦ prégabaline.
Autres :
◦ lamotrigine,
◦ rétigabine.

À la base, l'acide valproïque était utilisé comme solvant. On en a fat un certain nb de dérivés
utilisés dans une molécule comme anti-épileptique. « Voilà, le commentaire perso concernant
la Dépakine® » (merci chef!).
Les autres sont des anti-épileptiques mais la structure ne concerne en rien les classes
précédentes.
Même si hier, en relisant ces notes, le prof s'est rendu compte que la rétigabine devait être
retirée en juin prochain car « il n'y a pas assez de marché ». Il n'y a pas assez de chiffre donc
sauf si un autre labo la reprend, elle sera retirée en juin si il y a accord de l'ANSM.
1. Structure chimique.
1. Les anticonvulsivants barbituriques.
Le phénobarbital a généré 3 sous-familles.
Le phénobarbital, sur la gauche de la flèche, a une structure d'acide
malonique ; et sur la droite, une structure d'urée.
Ça signifie que R1 et R2 sont respectivement un phényl et un éthyl donc le
phénobarbital est une phényl-éthyl-malonil-urée.
Ça a généré, à travers la restriction, 3 sous-familles :
• imidazolidines diones = hydantoïnes : cycle à 5 au lieu de cycle à 6,
• oxazolidines diones : le NH de l'urée est remplacé par un oxygène et à gauche, on
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trouve un carbamate,
pyrrolidines diones succinimides : remplacement par un CH2 au niveau du NH.

Phénobarbital, Gardénal®.
Primidone, Mysoline®. Le carbonyle de l'urée est remplacé par un CH2.

Voilà ce qu'on appelle les anticonvulsivants barbituriques.
2. Les anticonvulsivants non barbituriques.
Pour les anticonvulsivants non barbituriques, on n'est pas à des années lumières de
différences sur le plan structure chimique.
Même si on passe d'anticonvulsivants barbituriques strictes à ces 2 molécules non
barbituriques, il n'y a pas bcp de différences et les 4 sont utilisés comme anti-épileptiques.
• La Phénytoïne, Di-Hydan® : cycle à 5 au lieu d'un cycle à 6.
• L'Ethosuximide, Zarontin® : oxazolidine dione.

Puis, on trouve :
• carbamazépine, Tégrétol® : dérivé du dibenzodiazépine avec
l'amine primaire, c'est un tricycle,
• oxcarbazépine, Trileptal® : même substitution par une amine
primaire. C'est le chef de fil des inducteurs enzymatiques.
• acide valproïque, Dépakine® : c'est acide di-propyl-acétique.
Dépakine® c'est le sel de sodium et on a fait une pro-drogue en
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mettant une amide, c'est le Dépamide®.
L'acide valproïque n'est pas commercialisé en tant
que telle. Dépakine® c'est le sel de sodium sur la
fonction acide carboxylique.
3. Les apparentées au GABA.
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Vigabatrin, Sabril® : on retrouve la structure du GABA en
rouge,
Gabapentine, Neurontin®.
Tiagabine, Gabitril® : il montre un chaînon carboné mais l'atome
d'azote se trouve dans l'espace ds des positions qui peuvent se
positionner aux fonctions amines, acides des 3 autres. La présence
du thiophène est là que pour amener de la lipophilie.
Prégabaline, Lyrica®.

4. Les inclassables.
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Lamotrigine, Lamictal® : dérivé triazoté, benzène dichloré amène
de la lipophilie. Anti-épileptique mais ça ne ressemble en rien à tout
ce qu'on vient de voir,
Rétigabine, Trobalt® : qui devrait être retirée en juin 2017,
qui est également un anti-épileptique. La partie gauche amène
la lipophilie à la molécule.
2. Le phénobarbital.
1. Caractéristiques physico-chimiques.

Poudre blanche.
Peu soluble dans l'eau.
Comme ça a un léger caractère acide, on a une meilleure solubilité dans les milieux alcalins.
2. Pharmacocinétique.
Pour le profil pharmacocinétique, c'est presque parfait.
Bien absorbé.
Administration par voie orale.
C'est lipophile avec le phényl-éthyl.
Ça passe la BHE mais ça passe également la barrière placentaire et ça passe dans le lait.
50% liés aux protéines plasmatiques.
Métabolisme hépatique.
Élimination urinaire.
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Même si la carbamazépine est le meilleur représentant des inducteurs enzymatiques, ce
phénobarbital est lui aussi un puissant inducteur enzymatique lui aussi.
Ça s'utilise dans tt type d'épilepsies sauf le petit mal ou associé à un médicament
spécifique du petit mal.
3. Primidone.
Médicament de première intention pour le ttt de l'épilepsie.
1. Pharmacocinétique.
Bien absorbé au niveau digestif après administration par voie orale.
Bonne biodisponibilité.
Comme on a un composé pour lequel le carbonyle est remplacé par un CH 2, il n'est surprenant
que le premier métabolite soit le phénobarbital par oxydation du CH 2. C'est un métabolite
actif.
Éliminé tel quel ou sous forme de phénobarbital.
2. Utilisations.
Ttes formes d'épilepsie sauf dans le petit mal ou avec un médicament du petit mal.
4. Phénytoïne.
1. Pharmacocinétique.
Absorption intestinale rapide par voie orale.
Gde variabilité de biodisponibilité en fonction des variations individuelles.
Faible fixation aux protéines plasmatiques.
Métabolisme hépatique.
Élimination urinaire.
2. Utilisation.
Tte type d'épilepsies sauf petit mal ou associé à un médicament spécifique du petit mal.
3. Mise en garde (ça s'applique globalement à ts les antiépileptiques).
C'est au médecin à estimer le risque face à une patiente épileptique enceinte. Soit on traite la
patient pour son épilepsie, on sait qu'il existe des risque ; soit on ne la traite pas. C'est du
ressort du corps médical d'évaluer le bénéfice – risque.
Avec cette phénytoïne, on a observé des malformations au niveau de la face ; une hypoplasie
des phalanges ; des retards de croissance in-utero et des retards au niveau psycho-moteurs
chez le fœtus.
5. Carbamazépine.
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1. Pharmacocinétique.
Mal absorbée après administration par voie orale.
Bonne biodisponibilité.
Fortement fixée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme hépatique.
Élimination par voie urinaire (majoritaire) soit par voie biliaire.
C'est le summum des inducteurs enzymatiques +++.
2. Utilisation.
Grand mal.
Épilepsies partielles.
Ce n'est pas un médicament de première intention. On commence avec un médicament
barbiturique. En l'absence d'améliorations, on pourra passer à la carbamazépine.
Idem pour son cousin, le dérivé carbonylé.
6. L'acide valproïque.
1. Pharmacocinétique.
Bien absorbé ap administration par voie orale.
Biodisponibilité quasiment parfaite.
Forte fixation aux protéines plasmatiques.
Métabolisé complètement.
Élimination rénale.
2. Utilisation.
Épilepsies généralisées ou partielles.
Actuellement, on ne connaît pas le devenir de cette molécule. On en entend parler en 2016
mais c'est une molécule qui a plus de 40 ans en tant que médicament.
7. Vigabatrin.
Les 4 molécules apparentées au GABA ont des mécanismes d'action différents.
C'est un inhibiteur de la GABA-transaminase.
1. Pharmacocinétique.
Absorption rapide.
Non lié aux protéines plasmatiques.
Non métabolisé : éliminé tel quel par voie urinaire.

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2. Utilisation.
Ce n'est pas un ttt de première intention.
On l'utilisera qu'en cas de résistances au médications précédentes.
Essentiellement réservé aux épilepsies partielles mais ce n'est pas exhaustif ni exclusif.
8. Gabapentine.
Analogue du GABA qui va se fixer ailleurs : en se fixant sur un autre type de récepteurs, on
joue sur le GABA au niveau central en faisant que celui ci fonctionne plus vite.
1. Pharmacocinétique.
Bien absorbé.
Bonne biodisponibilité.
Non lié aux protéines plasmatiques.
Élimination urinaire sous forme inchangée.
2. Utilisations.
Ça n'est pas une première intention mais uniquement si aucune amélioration observée avec
les autres molécules dans les cas d'épilepsies partielles.
Ttt d'appoint (avec des barbituriques par exemple) pour éviter la généralisation d'une
épilepsie partielle.
9. Tiagabine.
Joue sur la recapture du GABA au niveau glial ou au niveau neuronal.
Au niveau de la fente synaptique, on aura une augmentation en GABA. Ça ne joue sur rien
d'autre comme neurotransmetteur +++ ça n'interfère qu'avec le GABA.
1. Pharmacocinétique.
Bien absorbé.
Bonne biodisponibilité.
Fortement lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisation hépatique forte.
Élimination à 25% dans les urines et à 75% dans les fécès.
2. Utilisations.
Épilepsies partielles.
Réservée à l'adulte ou à l'enfant de plus de 12 ans +++.
10.

Prégabaline.
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Joue sur les canaux calciques.
1. Pharmacocinétique.
Bonne biodisponibilité.
Peu métabolisé.
Élimination urinaire sous forme inchangée.
2. Utilisations.
Épilepsie partielles pas en première intention ou associé à autre chose.
Dans les tb anxieux généralisés mais pas en première intention.
Douleurs neuropathiques mais pas en première intention.
11.

Lamotrigine.

Joue sur les canaux sodiques.
Ça stabilise la membrane des neurones et on n'est plus vraiment GABA car elle joue sur un
autre AA excitateur : le glutamate.
1. Pharmacocinétique.
Bien absorbée après administration par voie orale.
Moyennement liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisation en dérivés conjugués dans le but de la rendre plus hydrophile pour qu'elle soit
éliminée par voie urinaire + 10% sous forme inchangée.
2. Utilisation.
Adultes et enfants de plus de 12 ans.
Monothérapie si échec d'autres thérapeutiques.
Le plus svt associée à un autre antiépileptique pour les épilepsies généralisées ou les
épilepsies partielles.
12.

Rétigabine.

C'est celui d'apparition la plus récente.
Action sur les canaux potassiques voltage-dépendants. Mécanisme d'action différent des
autres.
1. Pharmacocinétique.
Absorption rapide par voie orale.
Biodisponibilité moyenne.
Métabolisme hépatique. Avec tt ce qui est métabolisé par voie hépatique, on peut avoir une
augmentation des transaminases.
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Élimination urinaire en dérivés conjugués.
2. Utilisation.
Association avec d'autres antiépileptique.
Augmentation des doses progressives.
Uniquement pour les adultes.
Le corps médical trouve que ça fonctionne bien et ça pourrait devenir un médicament pour
traiter des maladies orphelines.

III. Conclusion.
C'est une classe thérapeutique pour laquelle il n'y a plus bcp de recherches.

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