RASOANAIVO chromophore reversant

FORUM DE LA RECHERCHE,
DE LA FORMATION ET DU DEVELOPPEMENT
De la médecine traditionnelle à l’identification
d’un chromophore reversant de la résistance
en chimiothérapie antipaludique

Philippe Rasoanaivo

Toute espèce du règne animal

Cycle de vie

Cancer

Sida

ria
a
l
Ma

Résistance

Reproduction

Tub

erc
ul o

se

Bemangovitra !!!

Retendrika
O
N

CH3

N

O

CH3

O

CH3

Strychnobrasiline

N

CH3

CO2CH3

N
Ac

H
O

Malagashanine
P. Rasoanaivo, S. Ratsimamanga-Urverg, R. Milijaona, H. Rafatro, C. Galeffi,
M. Nicoletti. Planta Medica, 60, 13 (1994).

Oxydation de la strychnobrasiline
O

O

N CH3
N

Ac

O

O

N
O

O

N

(Bayer-Villiger)

N
H

CH3

O

O

N CH3

O

CH3

N

Me

N
O

CH3

N

O
H3CO

O

CH3

CO2CH3

N
Ac

H
O

Malagashanine

F. Trigalo, M. T. Martin, A. Blond, B. Rasolondratovo, P. Rasoanaivo, F. Frappier.
Tetrahedron, 58, 4555-58 (2002).

Hémisynthèse de la malagashanine
O

N
N

CH3

CH3

8 étapes

N
O

CO2CH3

N
CH3

O

H

CH3

H
O

N

CH3
N

CO2CH3

N
H

H

CO2CH3

N
H

O

CH3

H
O

Brevet: F. Trigalo, F. Frappier, S. Ratsimamanga, P. Rasoanaivo. Demande de
brevet français n° 02/05740, déposée le 7/05/2002 au nom duCNRS.
Publication: F. Trigalo, R. Joyeau, C.V. Pham, J.J. Youte, P. Rasoanaivo,
S. Ratsimamanga, F. Frappier. Tetrahedron 2003 (soumis).

Unité bioactive 1,4-diamino

O
CH3

N

N

N

CH33

3

Nb
O

21

CO2CH3

N
N
H H
Ac

O

CH3

Strychnobrasiline

N
H

Ac

O

CH3

O

CH3

Spermostrychnine

N

Malagashanine
N

O
O

O
H3CO

N

CH33

CO2CH3

N
H

O

N

Unité 1-phenyl,4-amino et chimioréverseurs synthétiques
CN
MeO

Me

Me

N

N Me
N

MeO
MeO
Verapamil

Cl

N Me
H
Desipramine

S

OMe

N

Chloropromazine

Cl
HO

F

N

N Me
Me
Amitriptyline

N
Me
Cyproheptadine

CF3

F
Penfluridol

Pharmacophore fédérateur

N
N
N

S

(C)n
S = N, Phenyl
n>2

S

Synthèse des dérivés du pharmacophore

2 doctorants et 2 post-doc
Financement de l’industrie
pharmaceutique
Structures confidentielles

Pharmacophore chimioréversant et polyamines
S

NH2

H2N

S

Putrescine
H2N

N
H

NH2

Spermidine
CH3

NC
H3CO

N

Verapamil

H3CO

H2N

OCH3

OCH3

H
N
N
H

NH2

Spermine
P. Rasoanaivo, D. Ramanitrahasimbola, O. Rakotonandrasana, S. Ratsimamanga.
Traditional medicine and resistance modulators. Parasitology 2003 (soumis).

Curieusement,
la chloroquine a une structure 1,4-diamino

HN
Cl

N

N

HN

Chloroquine

N

Vers une nouvelle vision du mécanisme
de la chloroquino-résistance et sa réversion
CQ

Malagashanine
CQ

CQ

CQ

D. Ramanitrahasimbola et al. Effects of malagashanine on the chloroquine accumulation
in sensitive and resistant malaria parasites. Science (en préparation).

Tsivano ou Tendrika
CH3
OCH3

OCH3

N

OCH3

H3CO

O
O

H3CO
O

NC
H3CO

H3CO

Pervilleine C

OCH3
O

CH3
N

Verapamil

OCH3

OCH3

B. Cui, G. L. Silva, D. Chavez, M. You, H.-B. Chai, P. Rasoanaivo, S. M. Lynn,
M. O’Neill, J. A. Lewis, J. M. Besterman, A. Monks, N. R. Farnsworth, G. A. Cordell,
J. M. Pezzuto and A. D. Kinghorn. Journal of Natural Products, 64(12) 1514 (2001).

Pour une recherche durable vers le développement
Médecine traditionnelle
Thinking outside
the box

Fund-raising

Capacity building

- Paludisme

- 5 projets
- Co-financement

- Cancer
- Immunostimulant
- Sida

- 2 thèses d’état
- 4 thèses 3ème cycle

- Industrie
pharmaceutique

- 6 thèses médecine

- 3 bourses IFS

- 1 mobilité Nord – Sud

- 19 stages Sud -Nord

- 4 conférences
( Nairobi, Lille, Bamako,
Maurice)

Synthèse de pharmacophore
Mécanisme d’action

Marketing

Importants
projets

Sven Brohult Award: November 2001

What next?
«The poorest man is not he who is without cent,
but he who is without dream »

Merci de votre attention