Les maladies auto immunes

Les maladies auto-immunes:
Pourquoi cette disparité entre les sexes?
M Maamar
Service de Médecine Interne
CHU Ibn Sina Rabat

Introduction
5 à 8 % de la population mondiale
70 à 80 pathologies différentes

Grande disparité mais forte prévalence
féminine

Physiopathologie de l’auto-immunité

F Bonnotte Rev Med interne 2016

Pourquoi les femmes font elles plus
de maladies auto-immunes
Système immunitaire différent
Facteurs d’environnement
Toxiques
Infectieux
Mode de vie

Facteurs hormonaux
Facteurs génétiques et épigénétiques
Anomalies chromosomiques
Défaut d’inactivation du chromosome X
Microchimérisme

Pourquoi les femmes font elles plus
de maladies auto-immunes
Sex ratio 1  9/1
Pic entre 14 et 40 ans (PR, LES, sclérodermie)
Variation du sex ratio avec l’âge PR
30-40 ans  3/1
53- 64 ans  2/1
> 75 ans  ½
Variations géographiques du sex ratio LES
UK  14/1
Scandinavie  4/1
Maroc

Pourquoi les femmes font elles plus
de maladies auto-immunes
Système immunitaire différent
Facteurs d’environnement
Toxiques
Infectieux
Mode de vie

Facteurs hormonaux
Facteurs génétiques et épigénétiques
Anomalies chromosomiques
Défaut d’inactivation du chromosome X
Microchimérisme

Le rôle du sexe dans les modèles
d’auto-immunité
Les modèles d’auto-immunité spontanée ou induite sont
plus souvent et /ou plus sévères chez les femelles
Lupus MRL/Lpr, NZB/NZW, SLJ/J
Arthrite au collagène
EAE par transfert passif (SJL/J)

Rôle du sexe et des hormones sur
l’activation des LT reg
LT CD4 reg et LT CD8 reg réduits chez femmes saines
vs hommes sains

Taux de miRNA Fox p3 est 3-4 fois plus élevé dans LT
CD4 reg et CD8 reg chez H sains vs F saines
Activités Treg CD4 et CD8 moins importante chez la
femme
Production préférentielle INF chez les femmes vs
hommes
Dimesh et al, Arthris Rheum 2010

Pourquoi les femmes font elles plus
de maladies auto-immunes
Système immunitaire différent
Facteurs d’environnement
Toxiques
Infectieux
Mode de vie

Facteurs hormonaux
Facteurs génétiques et épigénétiques
Anomalies chromosomiques
Défaut d’inactivation du chromosome X
Microchimérisme

Pourquoi les femmes font elles plus
de maladies auto-immunes
Rôle de l’environnement

Pourquoi les femmes font elles plus
de maladies auto-immunes
Facteurs toxiques , professionnels
- Rôle du vernis à ongle dans le lupus
OR 10.5 (IC 95: 1.3-84.3)
Cooper et al. ACR 2009

- Rôle des colorants capillaires (amines aromatiques)??
Sanchez-Guerrero et al, Arthritis Rheum 1996; 39: 657

- Rôle du listick >3jours/semaines dans le lupus
Wang et al, Clin Rheumatol 2008;27: 1138

Pourquoi les femmes font elles plus
de maladies auto-immunes
Système immunitaire différent
Facteurs d’environnement
Toxiques
Infectieux
Mode de vie

Facteurs hormonaux
Facteurs génétiques et épigénétiques
Anomalies chromosomiques
Défaut d’inactivation du chromosome X
Microchimérisme

Rôle de la vitamine D
• Moindre protection solaire des hommes
• Plus d’exposition solaire des hommes
• Carence en vitamine D et auto-immunité
LED, SEP

Spach et al, J Immunol 2005; 175: 4119-26
Song et al, J Nutrit 2004; 134: 1857-61

Pourquoi les femmes font elles plus
de maladies auto-immunes
Système immunitaire différent
Facteurs d’environnement
Toxiques
Infectieux
Mode de vie

Facteurs hormonaux
Facteurs génétiques et épigénétiques
Anomalies chromosomiques
Défaut d’inactivation du chromosome X
Microchimérisme

Rôle des hormones
Taux plus élevé de taux de CD4 chez la femme

Fish et al, Nat Rev Immunol 2008; 8: 737-44

Auto-immune Regulator AIRE
• AIRE contrôle au niveau thymus , l’expression
de transcriptomes thymiques
• Module le taux des Ag spécifiques des tissus
TSA
• Moins exprimé chez la femme que chez
l’homme

• Etude du transcriptome de cellules de thymus
d'hommes et de femmes de même âge
• Analyse moléculaire et cellulaire thymique chez le
modèle souris et Homme
• Analyse des rapports entre le genre, les hormones et
l’expression de la protéine AIRE dans des cultures de
cellules humaines et modèles murins.
• Enfin, l'équipe a démontré . "Le lien entre AIRE et la
susceptibilité aux maladies auto-immunes était certes
déjà connu, mais il fallait le démontrer dans nos
modèles
N Dragin et al, J Clin Inverst 2016; 126,4: 1525-37

N Dragin et al, J Clin Inverst 2016; 126,4: 1525-37

Dans le modèle murin de la thyroïdite auto-immune qu'une
diminution d'AIRE augmente la susceptibilité à cette maladie

les œstrogènes agissent sur le promoteur du gène d'AIRE, en
augmentant le taux de méthylation de l'ADN qui le constitue

N Dragin et al, J Clin Inverst 2016; 126,4: 1525-37

N Dragin et al, J Clin Inverst 2016; 126,4: 1525-37

Les hommes ne manquent pas « d’AIRE »!

Rôle des androgènes dans la réponse
immunitaire
Réduction de la prolifération des LT et LB
Réduction de l’activité des macrophages

Effet neuroprotecteur de la testostérone

Sicotte et al, rch Neurol 2007; 64: 683-8
Rettew et al, Biol Reprod 2008; 78: 432-7

Pourquoi les femmes font elles plus
de maladies auto-immunes
Système immunitaire différent
Facteurs d’environnement
Toxiques
Infectieux
Mode de vie

Facteurs hormonaux
Facteurs génétiques et épigénétiques
Anomalies chromosomiques
Défaut d’inactivation du chromosome X
Microchimérisme

Facteurs génétiques et
épigénétiques
Anomalies chromosomiques (monosomie,
hyperploidie, mutations…)
Défaut d’inactivation du chromosme X (Skewed X
chromosome inactivation)

Modifications épigénétiques
Microchimérisme

Rôle du chromosome X dans les
maladies auto-immunes
Affections génétiques par mutation
Syndrome IPEX1  mutation Foxp3 (Xp11)
Syndrome hyperIgM  mutation CD401 (Xp26)
Syndrome de Wiskott – Adrich  mutati (Xp11)

Affections génétiques par anomalie cytogénétique
Syndrome de Turner  Anomalie X (monosomie ou micro
/macrodeletion X)
Syndrome Klinefelter  XXY

Rôle du chromosome X dans le lupus

Série 213 lupus masculins
5 Sd Klinefelter soit 235/10 000 versus 17/10 000 témoins
 Risque 14 fois plus élevé

Scofield et al, Arthritis Rheum 2008; 58: 2511-7

Rôle du chromosome X dans les
maladies auto-immunes
Etude de 798 syndrome de Turner
12 461 patients – années (1980-2004)
Risque de maladies auto-immunes 2.1 (1.6-2.7)
Thyroidite Hashimoto +++
Diabète 1 +++

Jorgensen et al, Arthritis Rheum 2010; 62: 658-66

Rôle du chromosome X dans la
sclérodermie
Excès de monosomie X (45-X0) acquise 6.55% vs 1%
Rôle de l’haploinsuffisance?
Expression systématique du seul X
Rôle protecteur du chromosome Y?

Invernizzi et al, J Immunol 2005; 175: 575-8

Pourquoi les femmes font elles plus
de maladies auto-immunes
Système immunitaire différent
Facteurs d’environnement
Toxiques
Infectieux
Mode de vie

Facteurs hormonaux
Facteurs génétiques et épigénétiques
Anomalies chromosomiques
Défaut d’inactivation du chromosome X
Microchimérisme

Microchimérisme

Rôle ou conséquence?

Microchimérisme
Présence en faibles quantités de cellules étrangères
chez un individu
Cellules fœtales (mère) et cellules maternelles
persistent plusieurs décennies et se retrouvent dans
plusieurs régions cellulaires
Sclérodermie +++
Polyarthrite rhumatoide
Diabète de type 1
Rak JM det al, Arthritis Rheum 2009

Microchimérisme

Rak JM et al, Arthritis Rheum 2009
Nelson JL et al, Proc Natl Acad Sci USA 2007

Risques immunogénétiques des
hommes
Chromosome X porte de nombreux gènes de l’immunité

La duplication du gène TLR7 aggrave le lupus chez la souris mâle

Risques immunogénétiques des
hommes
Nombre de copies TLR7/8 significativement augmenté chez hommes avec PR

Kaanan SB, Arthris Rheum 2017

Augmentation du nombre de copies TLR8 observées chez hommes
avec PR vient d’un microchimérisme féminin plus abondant
chez ces hommes